19
Крагујевац,
2012
Д 05 ФАРМАКОВИГИЛАНЦА
САЖЕТАК
Циљ:
Појава агранулоцитозе као нежељеног дејства лекова је узета у разматрање у склопу
овог рада баш због тога што често остаје непрепозната у клиничкој пракси, спада у ред
озбиљних нежељених дејстава јер доводи до животне угрожености и истовремено захтева
хитан и комплексан третман. Овај систематски прегледни чланак је дизајниран с циљем да
обједни све расположиве податке о овом нежељеном дејству и укаже на његову озбиљну
природу.
Материјал и методе:
Овај рад је дизајниран у форми систематског прегледног чланка. У
сврху његове израде вршена је претрага медицинских база података, пре свега
PubMed-a
(
http
://
www
. ncbi
. nlm
. nih
. gov
/ pubmed
/
), а потом и база података Мedscape
(
http
://
www
. medscape
. com
/
). У ужи избор ушло је 7 студија, у којима је се налази 10
приказа пацијената.
Резултати:
Средња вредност Нарањо скора је 4,9, док средња вредност свих укупних
оцена за квалитет студија износи 5,14. Средња вредност година пацијената је 44,2. Однос
женског и мушког пола је апсолутно у корист женског пола, обзиром да су сви пацијенти
у склопу case report-a женског пола. Просечан временски период од примене лека до
појаве симптома је у опсегу од 23 дана до десет година.
Закључак:
Оно што се изводи као закључак овог систематског прегледног чланка је да је
пре третмана тиоамидима неопходно урадити комплетну крвну слику, вршити рутинску
контролу током терапије, посебно у прва три месеца, јер се тако може избећи појава
агранулоцитозе у чак 80% случајева.
Кључне речи:
антитиреоидни лекови, агранулоцитоза, тиоамиди
Вуловић Кристина 2007/16Б │Медицински факултет, фармација│
19
Крагујевац,
2012
Д 05 ФАРМАКОВИГИЛАНЦА
САДРЖАЈ
Увод................................................................................................................3
Материјал и методе...................................................................................6
Резултати....................................................................................................11
Дискусија.....................................................................................................14
Закључак......................................................................................................18
Литература...............................................................................................20
Вуловић Кристина 2007/16Б │Медицински факултет, фармација│
19
Крагујевац,
2012
Д 05 ФАРМАКОВИГИЛАНЦА
инхибиторни ефекат на ензим пероксидазу која је у директној вези са органификацијом
јода.
[3]
Ови лекови су јако ефикасни, али је њихова примена скопчана са појавом
нежељених ефеката као што су: оспе по кожи, грозница, артралгија, васкулитис,
лимфаденопатија и на крају
агранулоцитоза
, која ће бити детаљно описана у склопу овог
рада.
[3]
Акутна агранулоцитоза (гранулоцитопенија, гранулопенија) се дефинише наглом
појавом симптома болести, уз апсолутни број неутрофила (ANC) < 0,5·10
9
/l, хематокрит
> 0,30, број тромбоцита > 100x10
9
/l и адекватан налаз мијелограма.
[4]
Смањење броја
неутрофила чини пацијенте изузетно осетљивим на инфекције, при чему кардинални
симптоми који се јављају код ових пацијената укључују грозницу, сепсу, и појаву других
манифестација инфекције.
[5]
Агранулоцитоза може настати као последица нежељене реакције на лек, што је
случај који је приказан у овом раду, при чему се под овим не подразумева агранулоцитоза
настала као последица примене цитостатика. Доказана је улога генског локуса главног
хистокомпатибилног комлекса у патогенези појединих случајева агранулоцитозе
индуковане лековима. Конкретно у случају антитиреоидних лекова показанао је да су
особе код којих је забележено присуство генског алела DRB1*08032 под већим ризиком за
настанак агранулоцитозе индуковане применом метимазола. Ово је значајно у разматрању
о патофизиолошком механизму настанка агранулоцитозе, обзиром да су за сада описана
два механизма настанка агранулоцитозе изазване применом лекова: први, дозно-зависан,
као последица директног токсичног оштећења ћелија хематопоезе лековима или његовим
метаболитима и други, имунски тип, посредован антителима.
[6]
Међу бројним етиолошким узрочницима агранулоцитозе могу се наћи:
медикаментозни агенси, хемикалије, инфективни агенси, јонизујуће зрачење,
агранулоцитоза посредована имуним механизмима, примарна обољења коштане сржи, као
и наследне генетске аберације.
[5]
Вуловић Кристина 2007/16Б │Медицински факултет, фармација│
19
Крагујевац,
2012
Д 05 ФАРМАКОВИГИЛАНЦА
Лекови, најчешћи узрочници агранулоцитозе су, осим тиреосупресива,
антибиотици, НСАИЛ, неопиоидни аналгетици и психофармаци.
[4]
Тачна учесталост агранулоцитозе је за сада непозната, мада се процењује да је
инциденца њеног појављивања 1,0-3,4 случајева на милион становника годишње. Јавља се
у свим старосним групама. Конгенитални облици су најчешћи у детињству; док се стечени
облици најчешће сусрећу код старије популације. Када је у питању учесталост
агранулоцитозе међу половима, већа је процентуална заступљеност агранулоцитозе код
особа женског пола, вероватно због повећане стопе коришћења лекова код особа женског
пола. Да ли је повећана учесталост агранулоцитозе у вези са порастом инциденце
аутоимуних обољење код жена, за сада је непознато. Агранулоцитоза нема расну
предилекцију.
[5]
Смртност код агранулоцитозе индуковане лековима износи 6-10%. Уколико се лечи
брзо и енергично исход по пацијента може бити повољан.
[7]
Међутим, у случајевима
када се агранулоцитоза правовремено не лечи, пре свега антибиотицима и антифунгалним
средствима, ризик од наступања леталног исхода је изузтно висок. Смрт је најчешће
последица неконтролисане сепсе.
[5]
Примена антитиреоидних лекова (пропилтиоурацил и метимазол) удружена је са
појавом претходно описаног нежељеног дејства - гранулоцитопеније са учесталошћу од
0,1-1,2%. Уколико се примена ових лекова обустави на време, ово нежељено дејство је
реверзибилног карактера
.
[7]
Гранулоцитопенију карактерише појава грознице,
малаксалости, гингивитиса, орофарингеалних инфекција и / или апсолутни број
гранулоцита < 500/mm
3
.
Агранулоцитоза се обично јавља након 90 дана од иницијалног
третмана антитиреоидним лековима из групе тиоамида, међутим, она може бити и
одложена, на пример после годину и више дана. Неке студије су показале да
агранулоцитоза може бити дозно-зависна, и то се претежно односи на метимазол. Тако је
установљено да пацијенти који добијају почетну дозу метимазола од 30 милиграма, имају
знатно већу учесталост за појаву агранулоцитозе у односу на оне који добијају дозу од 15
милиграма. Такође, пацијенти који примају више од 40 милиграма метимазола дневно,
имају 8 пута већи ризик за агранулоцитозу од пацијената који примају мање дозе.
[6]
Вуловић Кристина 2007/16Б │Медицински факултет, фармација│
19
Крагујевац,
2012
Д 05 ФАРМАКОВИГИЛАНЦА
студије су морале бити прикази случајева пацијената (case report);
морале су бити доступне у целости, али без потребе за новчаном накнадом;
у склопу студија морала је постојати временска повезаност између примене
анттиреоидних лекова и агранулоцитозе;
непостојање конкомитантне примене лека који такође као нежељено дејство
изазива појаву агранулоцитозе;
појава агранулоцитозе, али не и неутропеније;
и студије које су рађене на људима;
На основу задатих критеријума, у ужи избор ушло је 7 студија, у којима је се налази 10
приказа пацијената, који ће бити приказани у склопу резултата овог систематског
прегледног чланка.
Након ове селекције даље је вршено процењивање квалитета одабраних приказа
случајева коришћењем
„Критеријума за процену квалитета публикованих приказа
случајева нежељених дејстава лекова (НДЛ)“
Доц. др Марка Фолића (опсежност
документације, веродостојност и број описаних случајева нежељених дејства лекова у
раду), као и процене каузалности коришћењем
Нарањо скора
као методе за процену
јачине узрочно-последичне везе између примене лека и појаве нежељеног догађаја.
У склопу студије
„Adverse immunologic effects of antithyroid drugs“
постојала су два
приказа случаја, међутим код једног пацијента се као нежељено дејство јавио
макулопапуларни раш, те он није узет у разматрање.
Вуловић Кристина 2007/16Б │Медицински факултет, фармација│
