SVEUČILIŠTE U ZAGREBU
MEDICINSKI FAKULTET
Ela Hustić
Alkoholna bolest jetre
DIPLOMSKI RAD
Zagreb, 2018
.
Ovaj diplomski rad izrađen je u Kliničkoj bolnici „Merkur", Klinici za unutarnje bolesti,
Zavodu za gastroenterologiju pod vodstvom izv.prof. dr. sc. Tajane Filipec-
Kanižaj,
dr. med. i predan je na ocjenu u akademskoj godini 2017./2018.
NK- eng.
Natural killer
IFN-
γ- eng.
Interferon gamma
TRAIL- eng
. TNF-related apoptosis-inducing ligand
DAMP- eng.
Damage-associated molecular pattern
MEOS- eng.
Microsomal ethanol oxidizing system
IL-8-
interleukin 8
IL-10-
interleukin 10
IL-17-
interleukin 17
CXCL1- eng.
Chemokine ligand 1
ASH-
alkoholni steatohepatitis
NASH- eng.
Non-alcoholic steatohepatitis
HSC- eng.
Hepatic stellate cells
GFAP- eng
. Glial fibrillary acidic protein
TLR9- eng.
Toll-like receptor 9
TGF-
β- eng.
Transforming growth factor beta
PDGF- eng.
Platelet-derived growth factor
α-SMA- eng.
Alpha-smooth muscle actin
ECM- eng.
Extracellular matrix
MMP- eng.
Matrix metalloproteinase
TIMP- eng.
Tissue inhibitor of metalloproteinases
HCC-
hepatocelularni karcinom
CNS- eng.
Central nervous system
SIRS- eng.
Systemic inflammatory response syndrome
AUDIT- eng.
The Alcohol Use Disorders Identification Test
MCV- eng.
Mean corpuscular volume
GGT-
gama-glutamiltransferaza
AST-
aspartat-aminotransferaza
ALT-
alanin-aminotransferaza
INR- eng.
International normalized ratio
PV-
protrombinsko vrijeme
MET- eng.
Motivational Enhancement Therapy
TSF- eng.
Twelve-Step Facilitation Therapy
NMDA-
N-metil-D-aspartat
GABA- eng.
Gamma-aminobutyric acid
STOPAH- eng.
Steroids or Pentoxifylline for Alcoholic Hepatitis
mDF- eng.
Maddrey discriminant function
GAHS- eng.
Glasgow alcoholic hepatitis score
ABIC- eng.
Age, Bilirubin, INR, Creatinine
Sadržaj
SAŽETAK
ALKOHOLNA BOLEST JETRE
Ela Hustić
Alkoholna bolest jetre je jedan od glavnih uzroka kronične bolesti jetre širom svijeta.
Definira se kao toksično oštećenje jetre uslijed prekomjerne kronične konzumacije
alkohola. Sadrži široki kliničko-histološki spektar uključujući masnu promjenu jetre,
alkoholni hepatitis i cirozu jetre sa svojim komplikacijama. Neki o
d rizičnih čimbenika
su: količina konzumiranog alkohola, obrazac pijenja, spol, pretilost, infekcija virusom
hepatitisa C te genetski faktori. Masna promjena jetre ili steatoza predstavlja
akumulaciju masnih kiselina u hepatocitima zbog povećanog metabolizma alkohola.
Alkoholni hepatitis je parenhimna upala jetre i predispozicija za jetrenu fibrozu. Upalni
citokini kao npr. TNF-
α, IL-8 i IL-17, ključni su u inicijaciji i održavanju jetrene ozljede.
Ciroza jetre je posljednji stadij alkoholne bolesti i karakterizirana je upalom, fibrozom i
nekrozom. Simptomi su promjenjivi, ali najčešće uključuju žuticu, abdominalnu bol,
povećanu i osjetljivu jetru. Komplikacije povezane sa cirozom jetre su ascites,
spontani bakterijski peritonitis, hepatalna encefalopatija, hepatorenalni sindrom,
hepatopulmonalni sindrom i varikoziteti jednjaka i želuca. Većini pacijenata bolest se
dijagnosticira u uznapredovaloj fazi kada su mogućnosti liječenja ograničene.
Najučinkovitija strategija u prevenciji progresije bolesti je produljena apstinencija.
Masna promjena jetre i alkoholni hepatitis su reverzibilna stanja uz apstinenciju, dok
je ciroza ireverzibilna i transplantacija jetre preostaje jedina i konačna terapija.
Ključne riječi:
alkoholna bolest jetre, masna promjena jetre, alkoholni hepatitis,
ciroza
1
1.UVOD
Alkoholna bolest jetre predstavlja oblik toksičnog oštećenja jetre uslijed prekomjernog
konzumiranja etanola kroz duže vremensko razdoblje (1). Obuhvaća čitav niz
različitih histološko-morfoloških i kliničkih promjena kao što su masna jetra, alkoholni
steatohepatitis i alkoholna ciroza sa svojim komplikacijama kao završni stadij bolesti.
Isto tako, kod pacijenata u uznapredovalom stadiju bolesti s razvijenom cirozom jetre,
postoji povećani rizik od nastanka hepatocelularnog karcinoma (1). Ovo je
kompleksna bolest koja zahtijeva posebnu pažnju i rad multidisciplinarnog tima s
ciljem smanjenja nastalog oštećenja jetre, prevencije progresije bolesti i komplikacija
te suzbijanja ovisnosti i promjene ponašanja. Zbog svoje visoke prevalencije, ona
postaje javnozdravstveni i socioekonomski problem i čini jedan od izazova današnje
struke. Najbolji pokazatelj tereta ovom bolešću je stopa mortaliteta od ciroze jetre
koja je indikativna, iako procjena
ima neka ograničenja (2). U kojoj mjeri alkoholna
bolest jetre pogađa svjetsku populaciju, govore podaci studije Globalnog opterećenja
bolestima Svjetske zdravstene organizacije iz 2010. godine koja je pokazala da se
globalno 0,9% svih smrti pripisuje alkoholom uzrokovanoj cirozi jetre (3). Novija
istraživanja Svjetske zdravstvene organizacije pokazuju da je 3,3 milijuna smrtnih
slučajeva, odnosno globalno 6% svih smrti, povezano s konzumacijom alkohola i da
ona čini rizični faktor u više od 50% slučajeva ciroze jetre (4).
2
2.EPIDEMIOLOGIJA
Europa se smatra regijom svijeta u kojoj je konzumacija alkohola najveća. U više od
20% europske populacije starije od 15 godina zabilježena je barem jedna epizoda
teškog opijanja, a ona se definira kao 5 ili više pića u jednoj prigodi ili 50 grama
alkohola barem jednom tjedno (5).
Isto tako, to je regija s najvećim udjelom smrti
povezanih s alkoholom,a iznosi 6,5% svih smrtnih slučajeva (2). Međutim, postoje
razlike u stopama mortaliteta između Istočne i Zapadne Europe, gdje je ona viša u
istočnom dijelu te među spolovima (viša je kod muškaraca). Konzumacija alkohola
tijekom 1990-
ih je pala, no zabilježeno je povećanje i stabilizacija na visokim
razinama u periodu između 2004. i 2006. godine s izrazitim razlikama između
pojedinih zemalja (5). Tako je stopa mortaliteta od ciroze jetre izrazito pala u Austriji,
F
rancuskoj, Njemačkoj, Italiji, Portugalu, Španjolskoj kao i u Rumunjskoj i Mađarskoj,
dok je
u zemljama kao što su Finska, Irska, UK te u velikom broju istočnoeuropskih
zemalja, uključujući Estoniju, Litvu, Poljsku i Rusiju, uočeno povećanje stope
mortaliteta (2).
Zbog povećanja stope mortaliteta u pojedinim članicama unutar
Europske unije se provode određene političke mjere s ciljem smanjenja negativnih
trendova, a to su: povećanje poreza na prodaju alkoholnih pića, povećanje minimalne
prodajne cijene alkohola, podizanje dobne granice za kupnju alkohola, zabrana
konzumacije na javnim mjestima te strože kazne za vozače pod utjecajem alkohola
(4). Svjetska z
dravstvena organizacija je 2010. godine objavila statusno izvješće o
alkoholu i zdravlju za zemlje Europe u koje je uključena i Hrvatska. Ispitavanje je
uključivalo osobe starije od 15 godina i ono što se promatralo su: vrste piće koje se
konzumiraju, kolika je konzumacija alkohola, obrazac pijenja, zdravstvene i socijalne
posljedice te koje su mjere politike. Rezultati su pokazali da konzumacija alkoholnih
pića u Hrvatskoj iznosi 15,1 litru po osobi, što je više od europskog prosjeka koji je
4
se ostvariti prvotna razgradnja (7)
. Također, pokazalo se da je kod žena aktivnost
enzima smanjena u odnosu na muškarce pa tako kod unesene ekvivaletne količine
alkohola žene imaju veću osjetljivost i veći rizik od oštećenja jetre. Smanjena
aktivnost enzima posebice je primjećena kod alkoholičarki (7)(8). Nadalje,
acetilsalicilna kiselina te
blokatori H2 receptora kao što su cimetidin i ranitidin također
mogu smanjiti aktivnosti enzima ADH u želucu (7). Dominantan proces i prvi korak
razgradnje je oksidacija uz ADH, sustav citoplazmatskih enzima s brojnim
izoenzimima, pretežito smještenim u hepatocitima (7). Zbog različite genske
ekspresije ADH i polimorfizama proizlaze i individualne razlike u reakciji na
prekomjerno uzimanje alkohola, iako se time ne može predvidjeti osjetljivost na
razvoj alkoholne bolesti (1)(8). Kao rezultat oksidacije nastaje acetaldehid, a NADH s
vodikovim ionom nastaju kao produkt redukcije NAD
+
. Drugi korak je oksidacija
acetaldehida u acetat katalizirana enzimom aldehid dehidrogenazom (ALDH) i taj
proces je ireverzibilan (7)
. Nakon toga proizvedeni acetat napušta jetru i prelazi u
periferna tkiva koja ga iskorištavaju za proizvodnju acetil koenzima A, preteče glavnih
makromolekula. Isto kao i ADH, ALDH pokazuje gensku varijabilnost i ima mnoge
izoforme. Tako je poznato da se u 75% Azijata pojavi reaktivno crvenilo prilikom
konzumacije alkohola, a razlog tome je deficijencija ALDH2 izoenzima koja uzrokuje
nakupljanje acetaldehida (8). Ista reakcija vidljiva je i kod ljudi koji uzimaju disulfiram
pa se javlja averzija prema daljnoj konzumaciji (8). Drugi mehanizam razgradnje je
mikrosomalni sustav oskidacije etanola putem citokroma P-450 koji predstavlja obitelj
hem enzima smještenih u endoplazmatskom retikulumu. Odgovorni su za
metabolizam 15% alkohola pri čemu kao međuprodukti nastaju acetaldehid i
hidroksilni radikali. Upravo su hidroksilni radikali jedan od faktora važnih za nastanak
fibroze jer imaju sposobnost aktivacije Itoovih stanica koje se diferenciraju u
5
fibroblaste i
luče kolagen. Najaktivnija izoforma citokroma P-450 u oksidaciji alkohola
je CYP2E1 čije su razine povišene kod kronične konzumacije etanola (7). Osim toga,
bitan je u interakciji alkohola i lijeko
va te razgradnji spojeva kao što su benzen,
nitrozamini i
halotani koji daju reaktivne međuprodukte i doprinose oštećenju jetre u
vidu oksidativnog stresa zbog slobodnih radikala, a to je osobito izraženo kod
alkoholičara. Manji dio metabolizma alkohola ostvaruje se pomoću peroksimalne
katalaze koji je u odnosu na prethodna dva manje značajan, a kao međuprodukt
također nastaje acetaldehid.(7)
4.RIZIČNI ČIMBENICI
Iako 10-
20% ljudi koji kronično konzumiraju alkohol razviju određene stadije
alkoholne bolesti jetre, pokazalo se da postoje i drugi kofaktori koji imaju ulogu u
razvitku bolesti kao što su okolišni, bihevioralni te genetski (4). U većini provedenih
studija ustvrdilo se da postoji
direktna povezanost između količine popijenog alkohola
i rizika za razvoj uznapredovalih stadija alkoholne bolesti i ciroze pa je tako kod
pacijenata koji su hospitalizirani zbog alkoholnog hepatitisa i ciroze zabilježena
dnevna doza unosa alkohola
između 170 i 220 grama, a već pri količini od 60 grama
dnevno postoji apsolutni rizik od 9,8% za razvoj ciroze jetre (9). Mnogi pacijenti
razviju znakove i simptome u svoj
em četvrtom ili petom desetljeću života tako da je
trajanje teškog pijanstva važan rizični faktor, iako je teško odrediv jer kronična
konzumacija alkohola varira tijekom života (9). Prosječno iznosi 20 godina kod
pacijenata s alkoholnom bolešću jetre usporedno s 13 godina koliko iznosi kod
pacijenata s alkoholnim pankreatitisom (10).
Još je nepoznato kako način uživanja
alkohola (npr. povremeno opijanje, pijenje nevezano uz jelo) te vrsta pića (vino
7
svim svojim komplikacijama uključujući hepatocelularni karcinom (4). Genetski faktori
domaćina utječu na osjetljivost prema alkoholu i posljedično na razvoj alkoholne
bolesti jetri pri čemu neke studije navode da je taj utjecaj i do 50% (2). Studije
provedene na blizancima ukazuju na to da monozigotni blizanci imaju viši stupanj
uskla
đenosti prema alkoholom uzrokovanoj cirozi od dizigotnih blizanca (12) (13).
Razlika u eliminaciji alkohola među ljudima je posljedica polimorfizama gena koji
kodiraju enzime koji sudjeluju u procesu oksidacije alkohola, prije svega alkoholne
dehidrogenaze i acetaldehidne dehidrogenaze (4). Neke studije spominju i
polimorfizme gena koji kodiraju za upalne medijatore i to TNF-
α, IL-1 i IL-6 pri čemu
su TNF-
α i IL-1 vezani za akutna i kronična oštećenja jetre inducirana alkoholom, a
IL-6 vezan je za akutnu ozljedu jetre (9)(14). Glavna determi
nanta i rizični čimbenik
za alkoholnu bolest jetre je gen
PNPLA3
(15). Usko je vezan za metabolizam masti
jer kodira enzim PNPLA3 ili adiponutrin, triacilglicerol lipazu koja posreduje u hidrolizi
triacilglicerola u adipocitima (9).
Međutim, ekspresija mutacijskog oblika, a to je
I148M, inhibira katalitičku aktivnost enzima i ograničava hidrolizu triglicerida (9).
Prema tome, varijanta enzima I148M povezuje s uznapredovalim stadijima alkoholne
bolesti, cirozom jetre kao i rizikom za nastanak hepatocelularnog karcinoma (16)(17).
Postoji značajna povezanost između prisutnosti genotipa
PNPLA3
rs738409 (GG) i
alkoholne bolesti jetre s tendencijom progresije u Mestizo populaciji miješanog
latinsko-europskog podrijetla i populaciji bijele rase (18)(19).
5.PATOGENEZA I PATOLOGIJA
Oštećenje jetre alkoholom uzrokuje specifične patološke promjene koje se mogu
pojaviti istodobno ili slijediti jedna za drugom, a to su: masna promjena jetre ili
8
steatoza, alkoholni steatohepatitis i alkoholna ciroza. Velika većina, točnije 90-95%
osoba koje konzumiraju više od 60 grama alkohola dnevno (što bi odgovaralo ½
boce vina ili više od 1 litre pive) razviju steatozu, no samo manjem broju steatoza
progredira do ASH, a njih 10-20% s vremenom razvije cirozu (2).
5.1 Masna promjena jetre (steatoza)
Steatoza predstavlja rani odgovor jetre na povećanu konzumaciju alkohola pri čemu
dolazi do akumulacije masti, prije svega triglicerida, fosfolipida i kolesterolskih estera
u hepatocitima (11). Prom
jene se u početku nalaze u zoni 3, području perivenularnih
hepatocita, a progresijom bolesti zahvaćaju zonu 2 i zonu 1 koja je područje
periportalnih hepatocita (20)
. Alkohol može djelovati direktno, putem acetaldehida
kao produkta oksidacije alkohola i indirektno, putem multiplih transkripcijskih faktora
povezanih s metabolizmom lipida što dovodi do indukcije sinteze masnih kiselina s
jedne strane odnosno inhibicije β-oksidacije s druge strane što u konačnici rezultira
nakupljanjem masnih kiselina (11)
. Etanol potiče lipogenezu u hepatocitima tako što
regulira prema gore transkripcijski faktor SREBP-
1c koji je ključni regulator lipogenih
enzima kao što su sintaza masnih kiselina (FAS), acetil-koenzim A karboksilaza i
steroil-CoA desaturaza (8)(21). Direktno djeluje putem metabolita acetaldehida, dok
indirektno aktivira procese i faktore koji stimuliraju ekspresiju SREBP-
1c kao što su
odgovor endoplazmatskog retikuluma na stanični stres, adenozin, endokanabinoidi,
LPS signalizacija putem TLR4 i proteini TNF-
α, IRF-3, Egr-1 (11). Alkohol također
regulira prema dolje faktore koji reduciraju ekspresiju SREBP-1c, a to su AMPK,
Sirtuin 1, adiponektin i STAT3 (20)
. Inhibicija β-oksidacije masnih kiselina u
hepatocitima ostvaruje se putem inaktivacije PPAR-
α, hormonskog receptora u jezgri
koji je odgovoran za metaboličku regulaciju lipida i lipoproteina tako što kontrolira
transkripciju spektra gena uključenih u transport i oksidaciju masnih kiselina (11)(22).
10
koji pogoduju ekspresiji SREBP-
1c i posljedično akumulaciji masti u hepatocitima
(25)
. Matične stanice mogu biti eliminirane pomoću NK stanica preko IFN-α i TRAIL,
liganda povezanog s faktorom tumorske nekroze, ali kod kronične konzumacije
alkohola NK citotoksičnost je inhibirana i samim time je produljeno preživljenje
matičnih stanica (23). Masna jetra je najčešća mikroskopska promjena koju nalazimo
kod gotovo svih alkoholičara (1). Prvo započinje kao mikrovezikularna steatoza zbog
niza manjih vakuola koje ispunjavaju citoplazmu hepatocita koje se zatim spajaju pri
čemu se formira vakuola koja zauzima cijelu stanicu i potiskuje jezgru hepatocita
prema periferiji i takvo oštećenje hepatocita se zove baloniranje (1). Kada vakuola
ispunjava cijelu stanicu tada se radi o makrovezikularnoj steatozi koja je najraniji i
najčešći histološki nalaz oštećenja alkoholom (2). Obično se nazire centrilobularno, a
ponekad može zahvatiti i cijeli lobul (26). Nekoć se smatrala benignim stanjem, no
danas studije pokazuju da se ciroza može pojaviti nakon 10,5 godina u 10%
pacijenata koji su hi
stološki imali jednostavnu steatozu bez naznaka steatohepatitisa
i fibroze, a isto tako čest je nalaz kod aktivne konzumacije alkohola i povezuje se s
bržim nastankom fibroze (2). Masna jetra je reverzibilna promjena koja nestaje ako
se prekida prekomjerno konzumiranje alkohola, no ako se nastavi, dolazi do razvoja
alkoholnog steatohepatitisa (1).
5.2 Alkoholni steatohepatitis
Alkoholni steatohepatitis je parenhimna upala jetre
s pripadajućom hepatocelularnom
ozljedom i infilitracijom upalnim stanicama koja se razvija na već postojeću steatozu,
iako se ne javlja kod svih pacijenata sa steatozom (2)(8). Povezuje se s progresijom
fibroze i jedan je od preduvjeta za nastanak ciroze (2).
Mnogi čimbenici doprinose
razvitku steatohepatitisa, a jedan od njih je hepatotoksičnost etanola. Naime, u
hepatocitima se etanol metabolizira u acetaldehid, visoko reaktivnu supstancu koja
11
se kovalentno veže za proteine i DNA i pri tome ih funkcionalno mijenja, formirajući
tako autoantigene koji aktiviraju imunosni sustav (27)
. Zahvaća intracelularne
proteine kao što je tubulin te kolagen koji je najvažniji protein ekstracelularnog
matriksa (8). Posljedica takvog procesa je disfunkcija stanice i aktivacija humoralne i
stanične imunosti potaknuta novonastalim antigenima (8). Osim toga, acetaldehid
inducira oštećenje mitohondrija i dovodi do deplecije glutationa što doprinosi
nastanku oksidativnog stresa i apoptoze (2).
Oštećeni hepatociti oslobađaju
endogene supstance zvane DAMP koje posreduju u komunikaciju između hepatocita
i imunosnog sustava. Ta komunikacija se ostvaruje tako što inflamosomi (citosolni
proteinski kompleksi) signalima DAMP-
a povećavaju izlučivanje proinflamatornih
citokina koji signaliziraju upalnim stanicama o mjestu oštećenja (28) (29). Tijekom
metabolizma se
također oslobađaju reaktivni spojevi kisika koji napadaju višestruko
nezasićene masne kiseline i dovode do lipidne peroksidacije ukoliko ne dođe do
pravodobne aktivacije antioksidantnih enzima (30). Produkti lipidne peroksidacije su
malondialdehid i 4-
hidroksinonenal koji se vežu za proteine i takvi spojevi služe kao
antigeni na koje se stvaraju cirkulirajuća protutijela i izazivaju akumulaciju T i B-
limfocita u jetri (28) (11). Smatra se da je glavni izvor slobodnih radikala i reaktivnih
spojeva kisika MEOS, alternativni put metabolizma etanola
koji se događa u glatkom
endoplazmatskom retikulumu te je njegova aktivnost osobito izražena uslijed
kronične konzumacije alkohola (31). Isto tako, pojačana indukcija i aktivnost enzima
CYP2E1, koji je povezan s MEOS-
om, zabilježena je kod alkoholičara i značajno
doprinosi proizvodnji reaktivnih spojeva kisika, a smatra se jednim od medijatora
propusnosti crijeva potaknute alkoholom (8)(32)
. Polimorfizmi CYP2E1 određuju
razlike u podložnosti prema razvoju alkoholne bolesti jetre, a zajedno s ADH
koncentriran je više u centrizonalnom području lobula gdje je oštećenje najviše
13
produkt staničnog stresa (26). Mallory-Denk tjelešca se mogu detektirati
imunohistokemijskim
bojanjem
jer
njihova
prisutnost
korelira
s
težinom
steatohepatitisa, što je osobito korisno u dijagnosticiranju blažih oblika
steatohepatitisa gdje nalazimo minimalno baloniranje hepatocita (26)(35). Nadalje,
upala je karakterizirana infiltracijom neutrofila oko nekrotiziranih hepatocita što je
specifično za ovakav oblik oštećenja (1) Posljednje, u svim oblicima steatohepatitisa
vidljivo je odlaganje kolagen
a oko središnjih vena što dovodi do zadebljavanja
njihovih stijenki, a fibroza se širi u susjedne sinusoidalne prostore i oko pojedinih
stanica (perivenularna, perisinusoidalna i pericelularna fibroza).(1)(26) Portalni
prostori su uredni kod steatohepatitisa jer je upala lokalizirana u centrolobularnom
p
odručju, no kako bolest progredira tako se vezivo umnaža i postupno proširuje
prema portalnom prostoru (26)
. Međutim, važno je naglasiti da mikroskopske
promjene koje su uzrokovane alkoholom nisu specifi
čne te da se slična histološka
slika može naći kod osoba koje ne konzumiraju alkohol, npr. kod NASH-a (1).
5.3 Alkoholna fibroza i ciroza
Fibroza je rezultat cijeljenja (zbog dugotrajne i ponavljane ozljede jetre) gdje imamo
progresivnu akumulaciju i smanjeno remodeliranje ekstracelularnog matriksa koje
narušava arhitekturu parenhima jetre (36). Primjerice, nakon akutne ozljede
parenhimne stanice regeneriraju i mijenjaju nek
rotične ili apoptotične stanice u sklopu
upalnog odgovora (37)
. No, ako negativni podražaj potraje, sposobnost regeneracije
zakazuje i hepatociti se zamijenjuju ekstracelularnim matriksom pri čemu distribucija
veziva ovisi o vrsti oštećenja (37). Konkretno, kod alkoholnog oštećenja vezivno tkivo
zahvaća pericentralno i perisinusoidalno područje u ranoj fazi, a kako bolest
napreduje tako se formiraju prvo kolagenski vezivni tračci koji dovode do
premošćujuće fibroze koja prethodi razvoju regeneratornih čvorića i posljedično cirozi
14
(2). Fibroza je potencijalno reverzibilna ako se prekine daljnja konzumacija alkohola,
za razliku od ciroze koja je ireverzibilna i kad postoji apstinencija (38)
. Sa staničnog
aspekta glavnu ulogu u procesu fibroze imaju jetrene stelatne stanice ili Itove stanice
(HSC), specifične mezenhimalne stanice lokalizirane u Disseovom prostoru koje
imaju važnu ulogu u jetrenom razvoju, regeneraciji i fibrogenezi jer utječu na
diferencijaciju, proliferaciju i morfogenezu drugih jetrenih stanica te su uskoj
interakciji sa sinusoidalnim i jetrenim epitelijalnim stanicama (39). U normalnim
okolnostima nalaze se u stanju mirovanja i pohranjuju retinoide te proizvode GFAP,
no uslijed ozljede jetre one se aktiviraju postepeno gubeći dotične supstance i uz
poticaj autokrinih i parakrinih fibrogenskih signala diferenciraju u miofibroblaste (36).
Prvo, aktivaciju stelatnih stanica pokreću oštećeni hepatociti kod kojih je ostvarena
apoptoza putem Fas i TRAIL liganda i pritom nastaju apoptotična tjelešca, nekrotični
debris i oslobađa se DNA koja se veže na TLR9 stelatnih stanica (36)(40). Reaktivni
spojevi kisika koji se oslobađaju iz oštećenih hepatocita, ali i upalnih stanica i
Kupfferovih stanica, stimuliraju profibrogene intracelularne signalne puteve stelatnih
stanica (2). Drugo,
acetaldehid direktno stimulira HSC i povećava ekspresiju
kolagena tip I, a njegovi spojevi malondialdehid i 4-
hidroksinonenal pomažu u
održavanju aktivacije (11). Bakterijski endotoksin (LPS) također ima važnu ulogu u
aktivaciji Itovih stanica tako što se izravno veže na TLR4, ali i posredno djeluje na
Kupfferove stanice potičući ih na proizvodnju citokina i reaktivnih spojeva kisika, te na
sinusoidalne endotelijalne stanice (11)(41). S druge strane, etanol suprimira
antifibrotične efekte i time su najviše pogođene NK stanice (11). Naime, aktivirane
NK stanice ubijaju samo aktivirane HSC, ali ne i one u mirovanju, te ujedno
suprimiraju nastanak fibroze
jetre tako što proizvode IFN-γ koji inducira arest i
apoptozu HSC (23)(42)
. U procesu fibroze oslobađaju se različiti fibrogeni medijatori
16
inhibitora TIMP koji potiču fibrogenezu (49)(50). Prema tome, u procesu fibroze
nalazimo smanjenu aktivnost metaloproteinaza, a regulaciju prema gore TIMP-1 (36).
Važno je spomenuti da su elementi ECM aktivni sudionici u fibrogenezi jer postoji
interakcija između njih i stanica putem staničnih receptora i na taj način se
omogućuje pozitivna povratna sprega koja dalje amplificira proces fibroze (36).
Makroskopski je jetra normalne veličine ili smanjena, a zbog obilja veziva je čvrste
konzistencije, dok joj je površina zrnastog, nodularnog izgleda (1). Mikroskopski
nalazimo progresiju steatohepatitisa s perivenularnom fibrozom koja može ići u dva
smjera, tako da se stvaraju vezivni tračci između centralnih vena ili pak da povezuje
centralnu venu s portalnim prostorom (26)
. Na taj način nastaje potpuna pregradnja
jetrenog parenhima vezivnim pregradama koje okružuju preostale skupine hepatocita
organizirane u regenaratorne čvoriće, koji su obično manjih dimenzija, što daje sliku
mikronodularne ciroze (1)
. Unutar vaskulariziranog veziva umnažaju se žučni kanalići
te nalazimo infiltraciju upalnim stanicama, neutrofilima i limfocitima (26)
. Konačno,
hepatociti u regenaratornim čvorićima češto pokazuju polimorfiju uz pojavu
hiperkromatskih jezgara što ukazuje na displaziju, a tijekom vremena može doći do
maligne alteracije i nastanka hepatocelularnog karcinoma (1).
6. KLINIČKA SLIKA
Alkoholna bolest jetre obuhvaća širok spektar bolesti, počevši od asimptomatskih ili
blažih oblika kao npr. masna promjena jetre, preko alkoholnog steatohepatitisa sve
do uznapredovalog oblika alkoholne bolesti, ciroze sa svim njezinim komplikacijama
17
kao što su ascites, krvarenje iz varikoziteta uslijed portalne hipertenzija, hepatalna
encefalopatija i HCC.
Prema tome simptomi i znakovi
ovise o težini bolesti (4).
6.1 Masna promjena jetre
Pacijenti s masnom promjenom jetre obično su asimptomatski ili su simptomi
minimalni i nespecifični kao što su umor, mučnina i tupa bol u desnom gornjem
abdominalnom kvadrantu (38). Pri
kliničkom pregledu nađe se hepatomegalija uz
bolnu osjetljivost i to može biti jedini nalaz ili mogu biti prisutne blago povišene
vrijednosti funkcionalnih jetrenih testova koje se dobiju kao slučajan nalaz (51).
Simptomi i sama steatoza se povlače nakon nekoliko tjedana apstinencije od
alkohola (4).
6.2 Alkoholni steatohepatitis
Težina kliničke slike kod alkohlnog steatohepatitisa je izrazito varijabilna što znači da
se može prezentirati kao asimptomatsko stanje ili blaga bolest pa sve do fatalne
insuficijencije jetre (51)
. Tipični klinički simptomi obuhvaćaju žuticu, naglu pojavu
slabosti, mučninu, povraćanje, gubitak apetita i nenamjeran gubitak tjelesne težine
(52)
. Također može biti prisutna bol u epigastriju ili desnom gornjem abdominalnom
kvadrantu koja je ponekad dovoljno jaka da imitira kliničku sliku akutnog abdomena
(53).
Često je prisutna povišena temperatura, međutim ona može biti pripisana
hepatitisu samo kad se isključe drugi uzroci kao što su spontani bakterijski peritonitis,
upala pluća i infekcije urinarnog trakta (53). U težim slučajevima slika alkoholnog
steatohepatitisa se može komplicirati ascitesom, edemima, gastrointestinalnim
krvarenjima i encefalopatijom pri čemu se simptomi vezani za CNS u početku teško
razlikuju od intoksikacije alkoholom ili apstinencijske krize (54)(51). Za vrijeme
apstinencije nestaju žutica, ascites i encefalopatija, no u većini slučajeva pacijenti
19
nemogućnosti otjecanja krvi kroz sinusoide, a dodatni doprinos povećanju otpora u
mikrocirkulaciji ostvaruju disfunkcionalne endotel
ijalne stanice koje povećavaju
proizvodnju vazokonstriktora, a smanjuju oslobađaje vazodilatatora kao npr. NO
(59)(60).
Također, miofibroblasti oko sinusoida, za koje se pokazalo da imaju
sposobnost kontraktilnosti, povećavaju vaskularnu rezistenciju (61). Nadalje, u
fibrotičnim septama i vezivu oko regeneratornih čvorića stvaraju se nove krvne žile i
patološki vaskularni spojevi gdje krv zaobilazi sinusoide i teče izravno u središnje
vene bez metaboličkih zbivanja sinteze i detoksikacije koja se normalno zbiva na
razini sinusoida (59)(1)
. Učinak portalne hipetenzije izvan jetre ostvaruje se
otvaranjem porto-
sistemnih venskih kolaterala od kojih su klinički najvažniji
kolateralni put preko vena želuca (
vv
.
gastricae breves
i
vv
.
coronaria ventriculi
) i
ezofagusnog pleksusa do vena
azygos
i
hemiazygos
(58)
.
Osim otvaranja
kolateralne cirkulacije, prisutna je i arterijska vazodilatacija splan
hničnih krvnih žila
čime se povećava splanhnični protok krvi, pogoršava portalna hipertenzija i u
konačnici dovodi do hiperdinamskog cirkulacijskog sindroma koji je karakteriziran
povećanim srčanim minutnim volumenom i frekvencijom, a smanjenjem sistemnog
vaskularnog otpora i tlaka (62)
. Prema tome, u kliničkoj slici dominiraju znakovi koji
nastaju kao komplikacija portalne hipertenzije: ascites, varikoziteti jednjaka i fundusa
želuca koji mogu obilno krvariti, hemoroidi, vidljive periumbilikalne i umbilikalne
kolaterale (
caput medusae
), splenomegalija koja uzrokuje hematološke promjene
(anemija, leukopenija, trombocitopenija) zbog povećane sekvestracije krvnih stanica
(63).
6.3.2. Poremećaj izlučivanja žuči
Zbog nemogućnosti izlučivanja bilirubina javlja se žutica različitog trajanja, a osim
toga zbog nedostatka žuči u crijevu nastaje poremećaj apsorpcije lipida i posljedično
20
malapsorpcijski sindrom i steatoreja (64)(65).
Manjak žuči uzrokuje smanjenu
apsorpciju vitamina topivih u mastima (osobito vitamina D), stoga u kliničkoj slici
nalazimo i simptome vezane za njihovu deficijenciju (66).
6.3.3. Poremećaj sintetske funkcije
Kod pacijenta s uznapredovalom alkoholnom bolesti jetre poremećena je sinteza
albumina što u kombinaciji s povećanom retencijom vode i soli dovodi do dilucije
albumina u izvanstaničnom prostoru i hipoalbuminemije (67). Smanjenjem
osmotskog tlaka krvi dolazi do nastanka edema, ascitesa i hidrotoraksa (68).
Također, pacijenti s ascitesom imaju visoki rizik od nastanka spontanog bakterijskog
peritonitisa kao komplikacije (69). Isto tako, dolazi do hemostatskih abnormalnosti,
kao npr. neodgovarajuće sinteze faktora zgrušavanja, pojačane fibrinolize,
diseminirane intravaskularne koagulacije, trombocitopenije i disfunkcije trombocite,
zbog čega pacijenti imaju povećani rizik od krvarenja (70). Manji znakovi koji ukazuju
na tendenciju krvarenju kod pacijenata sa cirozom su hematomi, petehije, purpura,
epistaksa, krvarenje desni i metroragija, no imaju i povećani rizik od krvarenja tijekom
invazivnih zahvata, kao što su biopsija jetre i operacije, a može doći i do
postoperativnog krvarenja (70).
6.3.4. Poremećaj kataboličke i detoksikacijske funkcije
U alkoholnoj cirozi poremećena je funkcija razgradnje, a to se najviše odražava na
metabolizam estrogena. U perifernim tkivima dolazi do pretvorbe androstendiona u
estron, a zbog smanjenog hepatičnog klirensa androstendiona dolazi do porasta
razine estrona (71)
. Prema tome, kod muških pacijenata nalazimo znakove
hiperestrinizma kao što su „spider angiomi“ po koži, palmarni eritem, ginekomastija i
atrofija testisa (72)(73)
. Najteži poremećaj je zasigurno hepatalna encefalopatija koja
22
7.1 Anamneza
Pri sumnji na alkoholnu bolest jetre potrebno je uzeti detaljnu anamenzu i ispitati
navike konzumiranja alkohola pri čemu se pitanja odnose na vrstu alkoholnog pića
(pivo, vino, žestoka pića), obrasce pijenja (dnevno, uz obrok, pojačano tijekom
vikenda), frekvenciju opijanja, datum kada je posljednji put konzumirano alkoholno
piće te moguće prijašnje pokušaje pacijenta da prestane s konzumiranjem alkohola
(klub anonimnih alkoholičara, susreti sa savjetnikom o ovisnosti, hospitalizacije radi
detoksifikacije) (4)
. Svi pacijenti s kliničkim znakovima alkoholne bolesti jetre ili oni s
povišenim serumskim transaminazama trebali bi se podvrgnuti testu probira na
alkoholizam (80). Primarni test probira i zlatni standard je AUDIT, upitnik koji ima
visoku osjetljivost i specifičnost u kliničkom okruženju različitih zemalja, a razvijen je
od strane Svjetske zdravstvene organizacije (81). Sastoji se od 10 pitanja koja
istražuju konzumaciju (1.-3. pitanje), ovisnost (4.-6. pitanje) i probleme povezane s
alkoholom (7.-
10. pitanje) i konačni rezultat može biti u intervalu od 0 do 40 (2).
Vrijednost rezultata koja je
≥ 8 za muškarce do 60 godina, odnosno ≥ 4 za žene,
adolescente i muškarce starije od 60 godina, smatra se pozitivnim „screening“ testom
(2)
. Skraćena inačica AUDIT-a (AUDIT-c) obuhvaća prva tri pitanja vezana za
konzumaciju alkohola i jednako je točna kao i inicijalni probirni test u dijagnosticiranju
alkoholizma, a vrijednosti iznose ≥ 4 za muškarce, odnosno ≥ 3 za žene (82).
Nadalje, CAGE upi
tnik se najviše koristi (iako mu je osjetljivost i specifičnost nešto
manja od prethodna dva) zbog svoje kratkoće (sastoji se od 4 pitanja) i
jednostavnosti (odgovori su da ili ne) što je osobito korisno za liječnike obiteljske
medicine (83). Test se smatra pozitivnim ako je pacijent odgovorio pozitivno na dva ili
više pitanja (83). U slučaju neadekvatne anamneze ili otporu pacijenta da se izjasni o
svojim navikama konzumiranja alkohola, možemo se poslužiti alkoholnim
23
biomarkerima kao što su MCV, aminotransferaze i GGT koji su osjetljivi, ali
nedovoljno specif
ični kod pacijenata sa cirozom (4) Noviji biomarkeri koriste
metabolite alkohola, a jedan od njih je
etil glukuronid koji može otkriti prisutnost
alkohola 3 do 4 dana nakon konzumacije, no zbog svoje visoke osjetljivosti može dati
lažno pozitivne rezultate pri nenamjernoj izloženosti alkoholu (npr. lijekovi koji sadrže
etanol, dezificijensi itd.) (84).
7.2 Laboratorijski nalazi
Nakon anamneze i kliničkog pregleda slijedi standardna laboratorijska evaluacija koja
ne može potvrditi dijagnozu alkoholne bolesti jetre, ali određene laboratorijske
abnormalnosti kod pacijenata s rizikom kao i izvjesni biomarkeri mogu sugerirati
prisutnost bolesti (80).
Laboratorijske pretrage uključuju: kompletnu krvnu sliku,
testove jetrene funkcije (serumske transaminaze, alkalna fosfataza, bilirubin, GGT),
serumski
albumin, testove koagulacije (protrombinsko vrijeme, INR)
(38).
Transaminaze (AST i ALT) su markeri hepatocelularnog oštećenja i njihove
povećane vrijednosti (koje obično ne prelaze 300 IU/ml) te omjer AST:ALT (koji je
barem 2:1) ukazuju na oštećenje uzrokovano alkoholom (85). Upravo je
disproporcionalni rast AST u
odnosu na ALT karakterističan za alkoholnu bolest jetre,
a razloge tome je manji porast ALT uslijed deficijencije piridoksina (85)
. Povišene
vrijednosti GGT-
a često se nalaze kod pacijenata koji konzumiraju alkohol, iako to
nije specifičan nalaz (38). Isto vrijedi i za alkalnu fosfatazu koja se, da bi se potvrdilo
da je hepatalnog podrijetla, mjeri istovremeno s GGT-om (85). S druge strane,
smanjenje albumina (< 3.5 g/dl) ukazuje na jetreno oštećenje koje traje dulje od 3
tjedna, a nalazimo ga kod pacijenata sa cirozom ili malnutricijom i jedan je od
prediktora mortaliteta (86)(38)
. Zbog smanjene sinteze faktora zgrušavanja (osobito
onih koji su ovisni o vitaminu K) dolazi do produljenja
protrombinskog vremena što je
25
tako u steatozi vidi jetra s hiperehogenom strukturom, no kod pacijenata koji imaju
manje od 30% jetre zahvaćene steatozom osjetljivost ultrazvuka je manja (38). U
ultrazvučnoj dijagnostici alkoholnog hepatitisa možemo vidjeti masne promjene,
znakove priležeće ciroze ili ascites, no najznačajniji nalaz je prisutnost dilatirane
intrahepatalne arterijske grane susjedno od portalne vene tzv. „pseudo parallel
channel s
ign“ (90). Nadalje, ispitivanje protoka krvi Doppler-UZV-om pokazuje
povišenu vršnu brzinu sistoličkog protoka u hepatalnoj arteriji ili pak povećanje
promjera žile (91). Kod pacijenata s fibrozom ultrazvuk pokazuje grub odjek signala,
a
ako je ciroza već razvijena vidljivi su noduli koji čine nepravilne konture na povrišini
jetre (92).
Što se tiče CT dijagnostike, hepatična steatoza se vrlo lako može prikazati
nekontrastnim CT-
om (osobito makroskopska mast u jetri) koristeći se atenuacijskim
razlikama jetre i slezene, dok se u cirozi pronalaze sljedeće karakteristike: atrofija
desnog režnja, hipertrofija repatog režnja i lateralnog segmenta lijevog režnja,
parenhimna nodularnost, atenuacija hepatalne vaskulature, splenomegalija, venske
kolaterale i ascites (80). Nadalje, jetrena
steatoza se može prikazati MR tehnikama
(tipom gradient echo) kao i protonskom MR spektroskopijom kojom se kvantificira
sadržaj masti i služi za procjenu volumnih frakcija masti u jetri te dobro korelira s
histološkim nalazom (38). Nalazi MR-a koji sugeriraju na pristunost alkoholne ciroze
uključuju povećanje repatog režnja, prisutnost stražnjeg desnog jetrenog usjeka
(„right posterior hepatic notch sign“) i manjih regeneratornih čvorića (80). Tehnike CT
i MR ne koriste se kao inicijalne pretrage jer su preskupe i nedovoljno dostupne što je
njihov ograničavajući faktor u odnosu na ultrazvuk (80). Jedna od novijih slikovnih
metoda je tranzijentna elastografija (FibroScan
) kojom se može detektirati i
kvantificirati jetrena fibroza i ciroza mjerenjem tvrdoće jetre te nalaz stupnja fibroze
dobro korelira s bioptičkim nalazom (93).
26
7.3 Biopsija jetre
Biopsija u većine pacijenata nije potrebna za konačnu dijagnozu alkoholne bolesti
jetre jer su dovoljni klinički i laboratorijski nalazi kod pacijenata sa dugotrajnom i
značajnom konzumacijom alkohola bez rizičnih faktora za druge bolesti jetre i
negativnim testovima na hepatitise (38). Isto tako, to je invazivna metoda sa
zna
čajnim morbiditetom pa se ne preporučuje svim pacijentima sa suspektnom
alkoholnom bolesti, no ona je potrebna u slučaju da nakon neinvazivne evaluacije
bolesti dijagnoza ostaje nesigurna te kada postoje istovremeno drugi kofaktori ili
uzroci jetrene boles
ti koje je potrebno isključiti (38). Nadalje, biopsijom utvrđujemo
težinu same bolesti (38). Odluku o izvođenju biopsije donosimo na temelju određenih
indikacija, a to su: 1) kod svih pacijenata s povišenim transaminazama dulje od 6
mjeseci bez jasnog objašnjenja (čak kad su pacijenti asimptomatski), 2) kod
pacijenata s povišenim transaminazama i dokazom klinički značajne jetrene
disfunkcije (npr. hipoalbuminemija, abnormalno PV), 3) kod pacijenata kojima se ne
može postaviti dijagnoza ALD na temelju kliničkih i laboratorijskih nalaza, 4) kod
pacijenata koji imaju više od jedne vrste jetrene bolesti (npr. kombinacija alkoholizma
i hepatitisa C) gdje se biopsijom odredi koliki je relativni doprinos drugih čimbenika
bolesti, 5) kada je potrebno detaljnije odrediti prognozu bolesti (38). Biopsija jetre
trenutno je zlatni standard za određivanje dijagnoze i procjenu težine alkoholne
bolesti (prije svega steatoze, stadija fibroze) te je jedina metoda kojom se može
diferencirati pojedini stadiji bolesti (steatoza od steatohepatitisa) na temelju
histoloških značajki, a daje nam i važne prognostičke informacije za dotičnog
pacijenta (80)
. Način izvođenja i pristup ovisi o stadiju jetrene bolesti tako da se
biopsija može provesti perkutanim pristupom, a kod uznapredovalih stadija
28
(97). Tak
ođer, prisutni su specifični simptomi vezani uz manjak određenog vitamina ili
minerala kao npr. Wernickova encefalopatija koja je povezana s nedostatkom tiamina
(54).
Stoga je nutritivna terapija usmjerena na nadomještanje deficijentnih vitamina i
minerala, osiguravanje odgovarajuće prehrane i pravilnog unosa kalorija s ciljem
poboljšanja jetrene funkcije, nutritivnog i mentalnog statusa i sveukupnog preživljenja
(98).
Prehrana mora sadržavati 1.2-1.5 grama proteina po kilogramu na dan i 35-40
kcal/kg dnevno da se održi ravnoteža dušika, tako što s jedne strane preveniramo
nastanak hepatične encefalopatije, a s druge strane imamo pozitivnu bilancu proteine
i spriječavamo daljnju razgradnju mišića kod pacijenata (99).
Što se tiče liječenja alkoholnog steatohepatitisa, primjena odgovarajuće terapije ovisi
o prethodno izračunatim prognostičkim rezultatima koji predviđaju visoki rizik od rane
smrti (2)
. Različite studije pokazuju nedosljedne rezultate o utjecaju primjene
kortikosteroida na preživljenje pacijenata i to ponajviše zbog varijacija u težini bolesti,
no najveća radnomizirana kontrolirana studija iz Ujedninjenog Kraljevstva (STOPAH
studija) us
tvrdila je da su pacijenti, koji su liječeni kortikosteroidima, imali veće 28-
dnevno preživljenje od onih pacijenata koji su primali placebo (4). Također,
metaanalize randomiziranih studija (uključujući i STOPAH studiju) pokazale su da je
primjena kortikosteroida djelotvorna u smanjenju kratkoročnog mortaliteta za 46%
(4).
U
natoč varijabilnim stopama preživljenja među studijama kao i ograničenom
broju pacijenata koji imaju korist od kortikosteroidne terapije, nije zabilježena nijedna
teška komplikacija vezana za liječenje kortikosteroidima te se prema smjernicama oni
koriste kao prva linija liječenja teških oblika alkoholnog steatohepatitisa (54). U tu
svrhu koriste se prednizolon u dozi od 40 mg dnevno kroz 4 tjedna ili
metilprednizolon u dozi od 32 mg dnevno intravenozno u slučaju da pacijenti ne
29
mogu uzimati terapiju oralno (4). Nakon ordiniranja terapije, kroz tjedan dana se prati
odgovor pacijenta na terapiju koristeći Lille score prema kojem se određuje nastavak
liječenja kortikosteroidima ili prekid (4). Ukoliko je Lille score manji od 0.45 nastavlja
se liječenje kroz 3 tjedna, a ako je veći ili jednak od 0.45 prekida se s terapijom
kortikosteroidima i treba razmotriti mogućnost transplantacije jetre kod
selekcioniranih pacijenata jer takva vrijednost ukazuje na pacijente koji ne
odgovaraju na terapiju (tzv. „non-responders“) i daljnje liječenje povećava rizik od
infekcije i smrti (2). Prekid uzimanja k
ortikosteroida osobito se preporuča kod
pacijenata koji se klasficiraju kao tzv. „null responders“ čiji je Lille score veći od 0.56
(2).
Postoje određena ograničenja primjene kortikosteroidne terapije, a odnose se na
sljedeće kontraindikacije: sepsa, krvarenje iz probavnog trakta, hepatorenalni
sindrom, aktivna hepatitis B infekcija i aktivna tuberkuloza (78).
A
ktivna infekcija,
nekontrolirani diabetes mellitus i krvarenje iz probavnog trakta ostaju relativne
kontraindikacije, no nedavne studije su pokazale da ne treba isključivati
kortikosteroidnu terapiju kod pacijenata s infekcijom nakon primljene odgovarajuće
antimikrobne terapije (4)
. U slučaju sepse, gastrointestinalnog krvarenja i
hepatorenalnog sindroma odabire se pentoksifilin kao prva linija liječenja (2). To je
inhibitor produkata citokina (pa tako i TNF-
α) i stopa preživljavanja je usko vezana uz
smanjenje incidencije hepatorenalnog sindroma kao uzroka smrti (78).
Međutim,
pentoksifilin se nije pokazao učinkovitim kao zamjenska terapija kod pacijenata koji
ne odgovaraju na inicijalnu kortikosteroidnu terapiju (2)
. Ostali lijekovi kao što su:
infliksimab, etanercept, N-acetilcistein, vitamin E, silimarin, propiltiouracil i kolhicin,
ia
ko djeluju hepatoprotektivno nisu pokazali značajan utjecaj na stopu preživljavanja
(78).
Liječenje alkoholne ciroze, osim navedenih općih mjera, uključuje prevenciju i
liječenje komplikacija koje su specifične za cirozu (Tablica 1), no definitivna terapija
31
Transplantacija jetre je jedina i konačna terapija za pacijenta s alkoholnom cirozom i
terminalnim stadijem jetrene bolesti pa je tako alkoholna bolest jetre druga je
najčešća indikacija za transplantaciju u SAD-u, odmah nakon kronične infekcije
hepatitisom C (78)
. Većina transplantacijskih centara određuje prioritete među
pacijentima prema MELD scoru te zahtijeva apstinenciju u trajanju od 6 mjeseci jer
taj vremenski period omogućuje pacijentima s dekompenziranim oblikom ciroze
oporavak od bolesti kao i isključenje pacijenata s viskom rizikom od recidiva bolesti s
liste čekanja (78). Pacijenti koji su transplantirani zbog alkoholne bolesti jetre imaju
višu incidenciju razvoja određenih malignoma (osobito gornjeg dišnog sustava i
gornjeg dijela probavnog trakta) i kardiovaskularnih bolesti nakon transplantacije,
stoga ih je potrebno t
emeljito dijagnostički obraditi prije i nakon transplantacije jetre
(2)
. Određeni broj pacijenata s teškim oblikom alkoholnog hepatitisa se ne oporavi
unatoč apstinenciji i farmokološkoj terapiji i za njih nije moguće postići preduvjet
apstinencije od 6 mjeseci, već im je potrebna rana transplantacija jetre jer su
nedavne stu
dije pokazale da je šestomjesečna stopa preživljenja viša kod onih koji
su rano transplantirani (78).
Radi nemogućnosti postizanja apstinencijskog perioda i
etičkih implikacija, rana transplantacija u bolesnika s alkoholnim staetohepatitisom
provodi se u samo nekim transplantacijskim centrima u posebno selekcioniranih
pacijenata i uz strogi multidisciplinarni pristup odabiru kandidata.
9. PROGNOZA
Nekoliko prognostičkih sistema je razvijeno i validirano s ciljem procjene težine i
konačne prognoze kod pacijenata s alkoholnom bolešću jetre, prije svega alkoholnog
steatohepatitisa (mDF, GAHS, ABIC, Lille) i alkoholne ciroze (CTP, MELD) (96).
32
Sustav bodovanja koji je prvi razvijen i najviše se koristi je tzv. „Maddrey discriminant
function“ (mDF) čiji se izračun temelji na vrijednosti protrombinskog vremena i
ukupnog bilirubina te se njime predviđa rani mortalitet kod pacijenata s alkoholnim
hepatitisom i objektivno određuje kojima će kortikosteroidna terapija biti od koristi
(54). Vrijednost manja od 32 (mDF< 32) ukazuje na oblik alkoholnog hepatitisa koji
nije težak sa 10% mortalitetom, a ako je vrijednost veća ili jednaka od 32 (mDF≥ 32)
tada se radi o teškom obliku alkoholnog hepatitisa s mortalitetom između 30%-60%
bez terapije i u tom slučaju se ordiniraju kortikosteroidi (54). „Glasgow alcoholic
hepatitis score“ (GAHS) je multivarijabilni model koji koristi dob, ukupni bilirubin,
vrijednosti serumske uree, pr
otrombinsko vrijeme i broj leukocita, a njime se određuje
podgrupa pacijenata s mDF≥ 32 koji bi imali koristi od kortikosteroidne terapije (80).
Dakle, pacijenti koji imaju GAHS veći ili jednak 9 imaju lošiju prognozu ako se ne
liječe kortikosteroidima i njima se stopa preživljavanja povećava nakon primjene
lijeka, a kod pacijenta koji imaju GAHS manji od 9, stopa preživljavanja se nije
mijenjala uslijed rane primjene terapije i nisu imali primjetnu korist (101). Najnoviji
sustav
bodovanja tzv. ABIC uključuje dob, ukupni bilirubin, INR i kreatinin te
stratificira pacijente na temelju prognoze bolesti, tj. prema riziku za mortalitet unutar
90 dana pa tako imamo kategoriju niskog (< 6.71), srednjeg (6.71-
8.99) i visokog (≥
9.00) rizika (54)
. Posljednja dva sustava bodovanja su obećavajući prognostički
indikatori i vodiči za liječenje, ali se rijetko koriste u kliničkoj praksi (54). Lille score
evaluira odgovor pacijenta s alkoholnim hepatitisom na kortikosteroidnu terapiju
nakon 7. dana primjene pomoću promjene vrijednosti serumskog bilirubina i pomaže
u odluci o daljnjem nastavku liječenja (80). Uključuje 6 varijabli, a to su: dob,
vrijednost albumina, vrijednost serumskog bilirubina 0. dan, vrijednost serumskog
bilirubina 7. dan, protrombinsko vrijeme i prisutnost renalne insuficijencije (54).
34
10. ZAHVALE
Zahvaljujem mentorici izv prof. dr.sc. Tajani Filipec-
Kanižaj na uloženom trudu i
vremenu te pomoći pruženoj tijekom izrade ovog diplomskog rada .
Zahvalila bih svojoj obitelji i prijateljima na bezuvjetnoj podršci i razumijevanju tijekom
čitavog školovanja.
35
11. LITERATURA
1.
Damjanov I, Seiwerth S, Jukić S, Nola M. Patologija. 4. Zagreb: Medicinska
naklada; 2014.
2.
Association E. Clinical Practical Guidelines EASL Clinical Practical Guidelines :
Management of Alcoholic Liver Disease. J Hepatol [Internet]. 2012.;57(2):399
–
420. Preuzeto od: http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2012.04.004
3.
Rehm J, Samokhvalov A V., Shield KD. Global burden of alcoholic liver
diseases. J Hepatol. 2013.;59(1):160
–8.
4.
Singal AK, Bataller R, Ahn J, Kamath PS, Shah VH. ACG Clinical Guideline:
Alcoholic Liver Disease. Am J Gastroenterol [Internet]. Nature Publishing
Group;
2018.;(November
2017):1
–20.
Preuzeto
od:
http://www.nature.com/doifinder/10.1038/ajg.2017.469
5.
Blachier M, Leleu H, Peck-Radosavljevic M, Valla DC, Roudot-Thoraval F. The
burden of liver disease in Europe: A review of available epidemiological data. J
Hepatol
[Internet].
2013.;58(3):593
–608.
Preuzeto
od:
http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2012.12.005
6.
Who. European Status Report on Alcohol and Health 2010. Heal San Fr
[Internet].
2010.;http://www:373.
Preuzeto
od:
http://scholar.google.com/scholar?hl=en&btnG=Search&q=intitle:European+St
atus+Report+on+Alcohol+and+Health+2010#2
7.
Cederbaum AI. Alcohol Metabolism. Clin Liver Dis [Internet]. Elsevier Inc;
37
protein 3 genotype and coffee drinking and the risk for acute alcoholic hepatitis.
Hepatol
Commun
[Internet].
2018.;2(1):29
–34.
Preuzeto
od:
http://doi.wiley.com/10.1002/hep4.1123
16. Burza MA, P
irazzi C, Maglio C, Sjöholm K, Mancina RM, Svensson PA, i ostali.
PNPLA3 I148M (rs738409) genetic variant is associated with hepatocellular
carcinoma
in
obese
individuals.
Dig
Liver Dis [Internet]. Editrice
Gastroenterologica
Italiana;
2012.;44(12):1037
–41.
Preuzeto
od:
http://dx.doi.org/10.1016/j.dld.2012.05.006
17. Burza MA, Molinaro A, Attilia ML, Rotondo C, Attilia F, Ceccanti M, i ostali.
PNPLA3 I148M (rs738409) genetic variant and age at onset of at-risk alcohol
consumption are independent risk factors for alcoholic cirrhosis. Liver Int.
2014.;34(4):514
–20.
18. Tian C, Stokowski RP, Kershenobich D, Ballinger DG, Hinds DA. Variant in
PNPLA3 is associated with alcoholic liver disease. Nat Genet [Internet]. Nature
Publishing
Group;
2010.;42(1):21
–3.
Preuzeto
od:
http://dx.doi.org/10.1038/ng.488
19. Stickel F, Buch S, Lau K, Zu Schwabedissen HM, Berg T, Ridinger M, i ostali.
Genetic variation in the PNPLA3 gene is associated with alcoholic liver injury in
caucasians. Hepatology. 2011.;53(1):86
–95.
20. Xu J, Liu X, Gao B, Karin M, Tsukamoto H, Brenner D, i ostali. New
Approaches for Studying Alcoholic Liver Disease. Curr Pathobiol Rep [Internet].
2014.;2(4):171
–83. Preuzeto od: http://link.springer.com/10.1007/s40139-014-
0053-z
38
21.
Eberlé D, Hegarty B, Bossard P, Ferré P, Foufelle F. SREBP transcription
factors: Master regulators of lipid homeostasis. Biochimie. 2004.;86(11):839
–
48.
22. Botta M, Audano M, Sahebkar A, Sirtori C, Mitro N, Ruscica M. PPAR Agonists
and Metabolic Syndrome: An Established Role? Int J Mol Sci [Internet].
2018.;19(4):1197. Preuzeto od: http://www.mdpi.com/1422-0067/19/4/1197
23. Byun J-S, Jeong W-I. Involvement of Hepatic Innate Immunity in Alcoholic Liver
Disease.
Immune
Netw
[Internet].
2010.;10(6):181.
Preuzeto
od:
https://synapse.koreamed.org/DOIx.php?id=10.4110/in.2010.10.6.181
24. Lu YC, Yeh WC, Ohashi PS. LPS/TLR4 signal transduction pathway. Cytokine.
2008.;42(2):145
–51.
25. Liu J. Ethanol and liver: Recent insights into the mechanisms of ethanol-
induced fatty liver. World J Gastroenterol. 2014.;20(40):14672
–85.
26. Lefkowitch JH. Morphology of alcoholic liver disease. Clin Liver Dis.
2005.;9(1):37
–53.
27. Kurien BT, Scofield RH. Autoimmunity and oxidatively modified autoantigens.
Autoimmun Rev. 2008.;7(7):567
–73.
28. Dunn W, Shah VH. Pathogenesis of Alcoholic Liver Disease. Clin Liver Dis
[Internet].
Elsevier
Inc;
2016.;20(3):445
–56.
Preuzeto
od:
http://dx.doi.org/10.1016/j.cld.2016.02.004
29. Martin-Murphy B V., Holt MP, Ju C. The role of damage associated molecular
pattern molecules in acetaminophen-induced liver injury in mice. Toxicol Lett
40
fibrosis: An update. World J Gastroenterol. 2014.;20(23):7260
–76.
37. Bataller R, Brenner D. Liver fibrosis. J Clin Invest. 2005.;115(2):209
–18.
38. Friedman SL. Clinical manifestations and diagnosis of alcoholic fatty liver
disease and alcoholic cirrhosis [Internet]. UpToDate. 2015. Preuzeto od:
https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-and-diagnosis-of-
alcoholic-fatty-liver-disease-and-alcoholic-cirrhosis
39. Yin C, Evason K. Hepatic stellate cells in liver development, regeneration, and
cancer. J Cinical Investig [Internet]. 2013.;123(5):1902
–10. Preuzeto od:
http://europepmc.org/abstract/MED/23635788
40. Wang S, Pacher P, De Lisle RC, Huang H, Ding WX. A Mechanistic Review of
Cell Death in Alcohol-Induced Liver Injury. Alcohol Clin Exp Res.
2016.;40(6):1215
–23.
41. Ceccarelli S Mina M, et al. PN. LPS-induced TNF-
α factor mediates pro-
inflammatory and pro-fibrogenic pattern in non-alcoholic fatty liver disease.
Oncotarget. 2015.;6(39):41434.
42.
Ancini RAM, Ezequel ANNEMAJ, Enedetti ANB, Baroni GS, D’Ambrosio L,
Curto P, i ostali. Interferon gamma decreases hepatic stellate cell activation
and extracellular matrix deposition in rat liver fibrosis. Hepatology [Internet].
1996.;23(5):1189
–99.
Preuzeto
od:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8621153
43. Hautekeete ML, Geerts A. The hepatic stellate (Ito) cell: its role in human liver
disease. Virchows Arch. 1997.;430(3):195
–207.
41
44. Ying HZ, Chen Q, Zhang WY, Zhang HH, Ma Y, Zhang SZ, i ostali. PDGF
signaling pathway in hepatic fibrosis pathogenesis and therapeutics (Review).
Mol Med Rep. 2017.;16(6):7879
–89.
45.
Bataller R, Ginès P, Nicolás JM, Görbig MN, Garcia-Ramallo E, Gasull X, i
ostali. Angiotensin II induces contraction and proliferation of human hepatic
stellate cells. Gastroenterology. 2000.;118(6):1149
–56.
46. Marra F. Leptin and liver fibrosis: A matter of fat. Gastroenterology.
2002.;122(5):1529
–32.
47. Kisseleva T, Brenner DA. Anti-fibrogenic strategies and the regression of
fibrosis. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2011.;25(2):305
–17.
48. Kisseleva T. The origin of fibrogenic myofibroblasts in fibrotic liver. Hepatology.
2017.;65(3):1039
–43.
49. Duarte S, Baber J, Fujii T, Coito AJ. Matrix metalloproteinases in liver injury,
repair and fibrosis. Matrix Biol [Internet]. Elsevier B.V.; 2015.;44
–46:147–56.
Preuzeto od: http://dx.doi.org/10.1016/j.matbio.2015.01.004
50. Hemmann S, Graf J, Roderfeld M, Roeb E. Expression of MMPs and TIMPs in
liver fibrosis - a systematic review with special emphasis on anti-fibrotic
strategies. J Hepatol. 2007.;46(5):955
–75.
51.
Ivančević Ž. Harrison Principi interne medicine. prvo hrvat.
52. Bruha R, Dvorak K, Petrtyl J. Alcoholic liver disease. 2012.;4(3):85.
53. Friedman S. Alcoholic hepatitis: Clinical manifestations and diagnosis -
UpToDate
[Internet].
2018.
Preuzeto
od:
43
2014.;20(10):2555
–63.
63. Sharma M, Rameshbabu CS. Collateral Pathways in Portal Hypertension. J
Clin Exp Hepatol [Internet]. Elsevier; 2012.;2(4):338
–52. Preuzeto od:
http://dx.doi.org/10.1016/j.jceh.2012.08.001
64. Losowsky MS, Walker BE. Liver Disease and Malabsorption. Gastroenterology
[Internet]. The Williams & Wilkins Co.; 1969.;56(3):589
–600. Preuzeto od:
http://dx.doi.org/10.1016/S0016-5085(69)80169-1
65. Williams CN, Sidorov JJ. Steatorrhea in patients with liver disease. Can Med
Assoc
J
[Internet].
1971.;105(11):1143
–6
passim.
Preuzeto
od:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/5150072%0Ahttp://www.pubmedcentral.ni
h.gov/articlerender.fcgi?artid=PMC1931370
66. Konstantakis C, Tselekouni P, Kalafateli M, Triantos C. Vitamin D defi ciency in
patients with liver cirrhosis. Ann Gastroenterol Ann Gastroenterol [Internet].
2016.;29(293):297
–306. Preuzeto od: www.annalsgastro.gr
67. Bernardi M, Maggioli C, Zaccherini G. Human albumin in the management of
complications of liver cirrhosis. 2012.;126(1
–2):76–85.
68. Kashani A, Landaverde C, Medici V, Rossaro L. Fluid retention in cirrhosis:
Pathophysiology and management. Qjm. 2008.;101(2):71
–85.
69. Biecker E. Diagnosis and therapy of ascites in liver cirrhosis. World J
Gastroenterol. 2011.;17(10):1237
–48.
70. Peck-Radosavljevic M. Review article: Coagulation disorders in chronic liver
disease. Aliment Pharmacol Ther. 2007.;26(SUPPL. 1):21
–8.
44
71. Longcope C, Pratt JH, Schneider S, Fineberg E. Estrogen and androgen
dynamics in liver disease. J Endocrinol Investig Off J Ital Soc Endocrinol.
1984.;7(6):629
–34.
72. Barnett Zumoff, Jack Fishman, T.F. Gallagher LH. Estradiol Metabolism in
Cirrhosis.
J
Clin
Invest
[Internet].
1968.;47(3):20
–5. Preuzeto od:
https://pdfs.semanticscholar.org/2639/d6d310f19250c6834b82ec00c471c3a2d
c58.pdf
73. Li CP, Lee FY, Hwang SJ, Chang FY, Lin HC, Lu RH, i ostali. Spider angiomas
in patients with liver cirrhosis: Role of alcoholism and impaired liver function.
Scand J Gastroenterol. 1999.;34(5):520
–3.
74. Butterworth RF. Role of circulating neurotoxins in the pathogenesis of hepatic
encephalopathy: potential for …. Liver Int [Internet]. 2003.;23(2):0. Preuzeto
od: http
75. Association A, Diseases L, Association E. Hepatic Encephalopathy in Chronic
Liver Disease: 2014 Practice Guideline by the European Association for the
Study of the Liver and the American Association for the Study of Liver
Diseases.
J
Hepatol
[Internet].
2014.;xxx(2):715
–35.
Preuzeto
od:
http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2014.05.042%5Cnhttp://linkinghub.elsevier.com
/retrieve/pii/S0168827814003900
76. Ng CKF, Chan MHM, Tai MHL, Lam CWK. Hepatorenal syndrome. Clin
Biochem
Rev
[Internet].
2007.;28(1):11
–7.
Preuzeto
od:
http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=1904420&tool=pmce
ntrez&rendertype=abstract
46
2010.;34(6):955
–67.
85. Kwo PY, Cohen SM, Lim JK. ACG Clinical Guideline: Evaluation of Abnormal
Liver Chemistries. Am J Gastroenterol [Internet]. Nature Publishing Group;
2017.;112(1):18
–35. Preuzeto od: http://dx.doi.org/10.1038/ajg.2016.517
86. Walayat S, Martin D, Patel J, Ahmed U, N. Asghar M, Pai AU, i ostali. Role of
albumin in cirrhos
is: from a hospitalist’s perspective. J Community Hosp Intern
Med Perspect [Internet]. Taylor & Francis; 2017.;7(1):8
–14. Preuzeto od:
https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/20009666.2017.1302704
87. Frazier TH, Stocker AM, Kershner NA, Marsano LS, McClain CJ. Treatment of
alcoholic liver disease. Therap Adv Gastroenterol [Internet]. 2011.;4(1):63
–81.
Preuzeto od: http://journals.sagepub.com/doi/10.1177/1756283X10378925
88. Parker R, McCune CA. Diagnosis and treatment of alcoholic hepatitis. Frontli ne
Gastroenterol
[Internet].
2014.;5(2):123
–9.
Preuzeto
od:
http://fg.bmj.com/lookup/doi/10.1136/flgastro-2013-100373
89. Taylor KJW, D P, Gorelick FS, Rosenfield AT. Ultrasonographyof Alcoholic
Uver Disease with Histological Correlation ’. Ultrasound. 1979.;
90. Reynolds T. phic Diagnosis of Acute Alcoholic Hepatitis. 1993.;
91. Abhilash H, Mukunda M, Sunil P, Devadas K, Vinayakumar KRN. Hepatic
artery duplex doppler ultrasound in severe alcoholic hepatitis and correlation
with maddrey’s discriminant function. Ann Gastroenterol. 2015.;28(2):271–5.
92. Saverymuttu SH, Joseph AEA, Maxwell JD. Ultrasound scanning in the
detection of hepatic fibrosis and steatosis. Br Med J (Clin Res Ed).
47
1986.;292(6512):13
–5.
93. Foucher J, Chanteloup E, Vergniol J, C
astéra L, Le Bail B, Adhoute X, i ostali.
Diagnosis of cirrhosis by transient elastography (FibroScan): A prospective
study. Gut. 2006.;55(3):403
–8.
94. Dhanda AD, Collins PL, McCune CA. Is liver biopsy necessary in the
management of alcoholic hepatitis? World J Gastroenterol. 2013.;19(44):7825
–
9.
95. Pessione F, Ramond MJ, Peters L, Pham BN, Batel P, Rueff B, i ostali. Five-
year survival predictive factors in patients with excessive alcohol intake and
cirrhosis. Effect of alcoholic hepatitis, smoking and abstinence. Liver Int.
2003.;23(1):45
–53.
96. Rosato V, Abenavoli L, Federico A, Masarone M, Persico M. Pharmacotherapy
of alcoholic liver disease in clinical practice. Int J Clin Pract. 2016.;70(2):119
–
31.
97. McClain C, Barve S. Alcoholic Liver Di
sease and Malnutrition. Alcohol Clin …
[Internet].
2011.;35(5):815
–20.
Preuzeto
od:
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1530-0277.2010.01405.x/full
98. Gossum V, Cabre E, He X, Jeppesen P, Krznaric Z, Messing B, i ostali.
ESPEN Guidelines on Pare
nteral Nutrition : Gastroenterology. 2009.;28:415–
27.
99.
O’Shea RS, Dasarathy S, McCullough AJ. Alcoholic liver disease. Hepatology
[Internet].
2010.;51(1):307
–28.
Preuzeto
od:
49
12. ŽIVOTOPIS
OSOBNI PODACI
Ime i prezime: Ela Hustić
Datum rođenja: 1.5.1993.
Mjesto rođenja: Zagreb, Hrvatska
Adresa: Zrinski Frankopana 9, Krapina
Kontakt:
ŠKOLOVANJE
Fakultet: Medicinski fakultet, Sveučilište u Zagrebu (2012.-2018.)
Srednja škola: Srednja škola Krapina, smjer- prirodoslovno-matematička gimnazija (2008.-2012.)
Osnovna škola: Osnovna škola „August Cesarec“, Krapina (2000.-2008.)
AKTIVNOSTI PRI MEDICINSKOM FAKULTETU
2015.-2018. Demonstrator na Zavodu za histologiju i embriologiju
2017./2018. Demonstrator na Katedri za pedijatriju, Klinički bolnički centar Zagreb
2017. 46. simpozij Hrvatskog društva za dječju neurologiju- pasivni sudionik
POSEBNA ZNANJA I VJEŠTINE
Strani jezici: aktivno služenje engleskim i njemačkim jezikom
Ovaj materijal je namenjen za učenje i pripremu, ne za predaju.
