Opšti principi antimikrobnog djelovanja
Hemioterapijski ili antimikrobni lijekovi su suptance koje po principu selektivne toksičnosti sprečavaju
razvoj patogenih bakterija i drugih mikroorganizama, a da je ta toksičnost podnošljiva za domaćina.
Antibiotici su antimikrobne supstance dobijene iz saprofitnih bakterija ili gljivica ( plijesni, streptomicete).
Selektivno toksično dejstvo se zasniva na biohemijskim i metaboličkom razlikama između patogenih mikroba
i čovjeka. U zavisnosti od vrste organizma koji prouzrokuje infekciju, antiinfektivni lijekovi se dijele na
antibakterijske, antivirusne, antigljivične, antiprotozoalne i antihelmintike. Po načinu dejstva antibakterijski
se dijele na
bakteriostatske i baktericidne.
Podjela nije striktna pa u većim dozama neki bakteriostatik
može postati baktericidan. Kada koristimo bakteristatske, za suzbijanje rasta i razmnožavanja, računamo na
pomoć samog organizma, a ako pomoć nije adekvatna bolje je koristiti baktericidne. Baktericidno djelovanje
pogađa samo bakterije koje se dijele, međutim česti su recidivi pa se terapija mora produžavati. Baktericidi
su penicilin, cefalosporini, streptomicin, gentamicin, neomicin, bacitracin, rifampicin, izoniazid....
Bakteriostatski su tetraciklin, hloramfenikol, eritromicin, klindamicin, sulfonamidi....
Opšti principi antiinfektivne terapije nalažu da se antibiotici primjenjuju samo kada se pouzdano zna da je u
pitanju bakterijska infekcija, da ne bi došlo do poremećaja normalne flore, pojave rezistencije,
preosjetljivosti, ili toksičnosti. Potrebno je pravilno izabrati lijek ili uraditi antibiogram (pogotovo kod g-).
Profilaksa antibioticima samo u slučaju endokarditis lenta i postoperativnoj sumnji na infekcije. Empirijsak
terapija je primjena lijeka protiv predpostavljenog uzrokovača bolesti jer se nema vremena čekati rezultate
analiza. Kombinovana terapija se koristi u slučaju mješovitih bakterijskih infekcija, u cilju postizanja
sinergizma (efekti kombinacije jači), u cilju sprečavanja rezistencije, smanjenja toksičnosti i sprečavanja
enzimske inaktivacije antibiotika.
Mehanizam djelovanja antibiotika
Postoje 4 mehanizma:
Inhibicija sinteze ćelijskog zida
Promjena permeabilnosti ćelijske membrane i aktivnog transporta kroz ćelijsku membranu
Inhibicija sinteze proteina, tj.inhibicija translacije i transkripcije genetskog materijala
Inhibicija sinteze nukleinskih kiselina
Inhibicija sinteze ćelijskog zida (
penicilini, cefalosporini, bacitracin, cikloserin, vankomicin). Ćelijski zid
sadrži kompleks polisaharida ( N-acetil-glukozamin i acetilmuraminska kiselina) i unakrsno vezanih
polipeptida koji se zove mukopeptid, murein ili peptidoglikan (sisari to nemaju). Mnogo je deblji kod g+ nego
g- bakterija. Prvi korak je vezivanje za ćelijski zid preko receptora u zidu koji se zovu «proteini za vezivanje
penicilina» (PBP,
P
enicilin-
B
inding-
P
rotein). Poslije vezivanj beta-laktamskog lijeka prestaje sinteza
peptidoglikana. Slijedeći korak je otklanjanje inhibitora autolitičkog enzima u zidu bakterije i nastaje smrt i
liza. Međutim, neke bakterije produkuju enzime
beta-laktamaze
pod genetskom kontrolom plazmida, koje
otvaraju beta-laktamski prsten i time razaraju antibiotik, te tako postaju rezistentne (stafilokok i g-
crijevne bakterije). Ali se onda antibioticima dodaju
klavulanska kiselina i sulbaktam,
koji vezuju beta-
laktamaze i tako sprečavaju njihovo razorno dejstvo po peniciline. Bacitracin i vankomicin inhibiraju rane
faze sinteze peptidoglikana koje se odigravaju u unutrašnjosti ćelije, pa trebaju prvo ući u nju. Cikloserin je
analog D-alanina koji inhibiše sintezu peptidoglikana blokirajući alanin-racemaze, enzim koji je bitan pri
inkorporaciji D-alanina u peptidoglikan.
Inhibicija funkcije ćelijske citoplazmatske membrane
(amfotericin B, nistatin, polimiksini). Ovi antibiotici
remete funkciju i integritet membrane, makromolekuli i joni izlaze te nastaje liza i smrt bakterije.
Polimiksini djeluju na g-, posebno na one koje u membrani imaju fosfatidil-etanolamin.
Inhibicija sinteze proteina
(aminoglikozidi, hloramfenikol, eritromicini, linkomicini i tetraciklini) i svi djeluju
na ribozome u bakterijama. Selektivno dejstvo se zasniva na tome što bakterije imaju ribozome 70S
(posjedinice 30S i 50S), a mi 80S. Kod aminoglikozida prvi korak je vezivanje za podjedinicu 30S, onda
aminoglikozid blokira normalnu aktivnost subjedinice za formiranje peptida, pa se informacija koju nosi
mRNA pogrešno učitava na mjestu za prepoznavanje na ribozomu, te nastaje pucanje polizoma u monozome
koji nisu sposobni da sintetišu protein, što rezultuje smrću bakterije. Međutim česta je rezistencija prema
aminoglikozidima i to zbog nedostatka specifičnog receptora na 30S pa nema vezivanja, mikrobi produkuju
www.belimantil.info
razne enzime koji ih razaraju, defekt u propustljivosti pa ne mogu da uđu, a kod anaerobnih su neefikasni jer
im za ulazak u ćeliju aktivnim transportom nema neophodnog kiseonika. Tetraciklini se isto vezuju za 30S ali
oni sprečavaju uvođenje novih aminokiselina u početni peptidni lanac. Dejstvo je bakteriostatsko pa traje
samo dok je bakterija izložena dejstvu lijeka. I hloramfenikol (50S) sprečava ubacivanje novih
aminokiselinau lanac inhibišući peptidil transferazu, ali postoje rezistentne koje proizvode hloramfenikol-
acetil-transferazu koja inaktiviše lijek. Eritromicin i linkomicin se vezuju za 50S i ometaju stvaranje
početnih kompleksa za sintezu proteina.
Inhibicija sinteze nukleinskih kiselina
( hinoloni, sulfonamidi, trimetoprim, rifampicin, pirimetamin). To su
inhibitori sinteze DNA. Rifampicin inhibiše rast vezujući se za DNA-zavisnu RNA polimerazu bakterija,
inhibišući tako sintezu bakterijske RNA. Sulfonamidi djeluju kompetitivno sa para-amino-benzojevom
kiselinom koja je prekursor u sintezi folne, neophodne za sintezu nukleinskih kiselina bakterija.
Postantibiotski efekat je vrijeme potrebno da bi se bakterije poslije izlaganja dejstvu lijeka, vratile na brz
rast u kulturi.
Rezistencija bakterija na antibiotike
Postoji više mehanizama pomoću kojih mikroorganizmi ispoljavaju rezistenciju prema lijekovima:
Produkcija enzima koji razaraju lijekove.
Npr stafilokok proizvodi beta-laktamazu i razara
penicilin. Mnogi drugi proizvode beta-laktamazu dok neke g- produkuju hloramfenikol-
acetiltransferazu koja može da razori hloramfenikol.
Promjena permeabilnosti.
Tetraciklini djeluju nagomilavajući se u unutrašnjosti, ali neke bakterije
mu ne daju da prođe membranu, pa se onda kombinuje sa antibioticima koji razaraju membranu.
Promjena u strukturi mjesta vezivanja.
Promjene se receptori na 30S ili 50S ribozomima.
Promjena metaboličkih puteva.
Bakterije razviju alternativni metabolički put pa kod rezistencije na
sulfonamide, za sintezu umjesto PABA koriste gotovu folnu kiselinu.
Razvoj alternativnog enzima.
Kod rezistencije na sulfonamide neke bakterije su u stanju da razviju
alternativni enzim koji je sposoban da obavi metaboličku funkciju a nije osjetljiv na dejstvo lijeka.
Porijeklo rezistencije prema lijekovima može biti
genetsko i negenetsko
. Veliki broj mikroba je u cilju
opstanka razvio čitav niz genetskih promjena i procesa selekcije. Genetska rezistencija može biti
hromozomska i ekstrahromozomska.
Hromozomska je rezultat spontane mutacije na bakterijskom
hromozomu koje se onda selektiraju u prisustvu lijeka koji ubija osjetljive, a preživljavaju rezistentni
mutanti. Hromozomski mutanti najčešće mijenjaju strukturu receptora za lijek i time postaju rezistentni.
Ekstrahromozomska nastaje posredstvom plazmida koji mogu biti u DNK bakterije ili slobodni u citoplazmi.
R-faktor je klasa plazmida koja nosi gene za rezistenciju što se vidi kod rezistencije na beta-laktame,
aminoglikozide, hloramfenikol i tetraciklin. Genski materijal i plazmid se prenose:
Transdukcijom,
plazmid DMA se prenosi bakterijskim virusom na drugu bakteriju
Transformacijom,
spontano ili u laboratoriju ogoljela DNA prelazi sa jedne vrste ćelije na drugu i
mjenja joj genotip.
Konjugacijom,
genetski materijal se prenosi prilikom oplodnje (konjugacije)
Transpozicijom,
premještanje samo po jednog gena, tj sekvenci DNA sa plazmida na plazmid.
Negenetsko porijeklo rezistencije se zasniva na činjenici da je za djelovanje antibiotika potrebna njihova
aktivna replikacija. Primjer su mikobakterije tuberkuloze koje mogu godinama ostati rezistentne na
antibiotike, a razviti infekciju samo u imunosupresiji domaćina. Neke bakterije mogu izgubiti ciljno mjesto
za antibiotike (zbog penicilina mjenjaju se u L-forme koje nemaju ćelijski zid). Sprečavanje rezistencije se
svodi na izbjegavanje upotrebe antibiotika u profilaktičke svrhe, pravilno doziranje i ograničeno trajanje
terapije, te kombinovanu primjenu različitog mehanizma djelovanja.
www.belimantil.info
Ovaj materijal je namenjen za učenje i pripremu, ne za predaju.
