-
Природно математички факултет
Универзитет у Крагујевцу
Биоактивне супстанце матичног млеча и прополиса
у ћелијској сигнализацији
Семинарски рад
.
:
5015/2016
Проф др Снежана Марковић
Студент Јовановић Милена
, 2017.
Крагујевац
године
Oct4 e
ј иницијално активан као
e
мат рински транскрипт
у ооцити
(Ben-
Shushan
., 1998; Campbell
., 2007),
и сар
и сар
e
e e
складишт н и насл ђ н у зиготу и
e
4 e
e.
e
н опходан за развој до стадијума од
ћ лиј Транскрипција г на који га кодира
,
e
4-8 e
.
e
e, e
код зигота с активира на стадијуму од
ћ лија Посл дично том
в лика
e
Oct4
e
e e e
e
количина нукл арног
прот ина ј д т ктована у свим бластом рама до
e (16 e
)
стадијума морул
ћ лија
(Zeineddine
., 2014;
и сар
Ben-Shushan
., 1998).
и сар
e
,
e
e
Током
мбрионалног развоја овај ТФ ј
иницијално
кспримиран у свим
e
,
e
e
e
e
e e
e
e
бластом рама а затим њ гова кспр сија постај огранич на на ћ лиј унутрашњ
e
e
e
.
e
e
e
-
мас и смањено је експримиран у троф ктод рму Висок ниво кспр сиј овог ТФ а
e e
e e
-e
e
e
e
e
e
покр ћ МЋ на развој у см ру кстра мбрионалног м зод рма или ндод рмалн
e,
Oct4
e e
e
e
e
линиј док ниски нивои
узрокују диф р нцијацију МЋ у троф ктод рмалн
e
e.
Oct4
e
e (Pan
ћ лиј МЋ са нормалним нивоима
остају плурипот нтн
.
и сар
, 2002).
Код
e
e
Oct4 e e e
e
,
e e
адулта кспр сија
ј д т ктована и у оваријумима и у т стисима гд ј
e
e
e
e e
e (Ben-Shushan
., 1998).
огранич на на ооцит и примордијалн полн ћ лиј
и сар
Oct4,
,
може да се понаша као супресор гена одговорних за диференцијацију
.
или као трансактиватор гена одговорних за плурипотентност
Он је
,
трансактиватор циљаних гена са удаљених регулаторних елемената при чему
,
активира гене уз помоћ специфичних коактиватора за МЋ који му помажу да
премости раздаљину и да се веже за базалну транскрипциону машинерију са
.
GCNF (Germ cell nuclear factor),
велике удаљености Показано је да
орфански
,
нуклеарни рецептор репримира активност
Oct4
гена везујући се за секвенцу у
-
,
оквиру проксималног енхенсера у оквиру цис елемента узводно од овог гена
(Pan
., 2002).
и сар
Многи од локуса за везивање
Oct4
су места и за везивање
Sox2
-
ТФ а
,
што показује
да ова два фактора функционишу у тандему
(Tam & Lim, 2008).
Могу да формирају
e
e
DNK,
e
DNK
трим рни компл кс на
али се најчешће у форми хетеродимера в зују за
(Ben-Shushan
., 1998).
и сар
Sox2
(Sry–Box 2, Sry-related Sox factors family)
је фактор који припада групи
-
HMG-box
.
ТФ а са
ом Кодиран је
Sox2
3.
,
геном који се налази на
хромозому
317
,
.
Sox2
величине
аминокиселина и не садржи интроне Примарна улога
протеина је у контроли експресије
Oct4
,
Oct4
-
гена а са
ТФ ом кооперативно
,
(Shi
., 2006).
регулише ембрионални развој диференцијацију
и сар
Енхенсер за који
Sox2
се везује
фактор је такође октамерни мотив на
DNK (Pan
., 2002).
и сар
2.
Слика
Позиција хуманог
Sox2
e 3.
г на на
хромозому
4
(
:
Извор
http://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=SOX2)
Oct4
и
Sox2
e
e
e
e
контролишу
кспр сију бројних г на који су укључ ни у
e
:
мбрионални развој као што су
YES1
(
. YES Proto-Oncogene 1,
енгл
припада
Src
,
:
фамилији
тирозин киназа са улогом у регулацији ћелијског раста и
,
,
,
,
преживљавања апоптози адхезионим везама ћелија формирању цитоскелета
,
диференцијацији као и у прогресији ћелијског циклуса тако што фосфорилише
CDK4),
UTF1
(
. Undifferentiated Embryonic Cell Transcription Factor 1,
енгл
).
транскрипциони коактиватор
Oct4/Sox2
заједно
регулишу и експресију
FGF4
(
гена фактора раста
,
фибробласта
:
,
,
,
са улогом у ембрионалном развоју ћелијском расту морфогенези репарацији
,
)
ткива расту и инвазији тумора
(Campbell
., 2007),
и сар
и уочено је да у одсуству
Sox2
фактора
Oct4
.
не може сам да активира транскрипцију овог гена Појачивачка
FGF4
Oct4
секвенца гена за
фактор садржи октамерску секвенцу за коју се везује
и
-
Sox-2
(Pan
кооперативно и синергистички са ТФ ом
регулише његову експресију
и
., 2002).
сар
3.
Слика
Oct4
и
Sox2
синергистички активирају транскрипцију
FGF4
гена у октамерским
везним местима низводно од гена
(
Извор
: Pan
., 2002)
и сар
Oct4 e e e
e
hCG (
. human chorionic gonadotropin),
ј
р пр сор г на који кодира
енгл
e
e
(Zeineddine
., 2014).
плац нтални марк р у МЋ
и сар
Oct4
регулише експресију
Rex1
e
(
г на
e
у смислу да мож да га на дозно
e
),
(Rex-1
завистан начин р примира или активира
чији протеински продукт
e ) e
e
.
прот ин р гулиш транскрипцију других гена
Rex1
e
г н је
-
експримиран само у МЋ
,
e
ма одржава плурипотентно стање МЋ и има мотив цинканих прстију којим с
e
e DNK
в зуј за
.
Oct4
e
,
При ниским нивоима
прот ина
Rex1
e
,
промотор ј активиран док
Oct4 e
e (Ben-Shushan
., 1998).
високи нивои
р примирају исти г н
и сар
-
,
Ауто регулација је кључни догађај јер
Oct4, Sox2
e
e
e
кооп рирају и в зују с за
e
e
e ,
промотор сопств них г на па тако
.
регулишу сопствену експресију На тај начин
,
сваки фактор одржава ниво сопствене експресије неопходне за функцију
.
матичних ћелија Ови фактори колективно регулишу једни друге међусобно
5
e
e
e e
ATP-
компл ксима који ковал нтно модификују хистон и д лују у
зависном маниру
e
e
у циљу р позиционирања нукл озома дуж
DNK. e
e
Н колико таквих компл кса су
e
: SWI/SNF, ISWI, INO80, M1-2/CHD, Trithorax group (TrxG), Polycomb
ид нтификовани
group (PcG)
.
e
e
e
протеин Они р мод лирају хроматин дозвољавајући модификациј на
e
e
e
e e
e
e. 35 e
р повима хистона у циљу активирања или р примирања г нск
кспр сиј
г на
e
e
,
e
Oct4.
SWI/SNF
имају улогу у р мод ловању хроматина и у кор лацији су са
Чланови
e
:
компл кса су
Smarcc1 (
SWI/SNF related, Matrix associated, Actin dependent regulator of
chromatin, Subfamily c, member-1)
, Arid1a, Arid5b (
AT Rich Interactive Domain)
, Jarid1b
и
Jarid2
,
e
e
e e e Oct4
-
HDAC- .
ид нтификовани као дир ктн м т
ТФ а и са улогом су
а
Oct4 Stat3 e
e
e
e
e
и
с дир ктно и зај дно в зују за промоторски р гион
Eed
(
.
гена енгл
Embryonic ectoderm development)
e
Polycomb
који кодира основну компон нту
repressive complex 2 - PRC2 e e
e
(Zeineddine
., 2014)
р пр сивног компл кса
и сар
.
Oct4
e
e
e Rest,
e
e
e
e
HDAC,
дир ктно д луј и на
прот ин који р грутуј кофактор као што су
Corest, Sin3, Mecp2
e e
e
e
e .
са улогом у р пр сији н урално сп цифичних г на Тако да он
e
e e e.
има улогу у одржавању пластичности хроматина у току н урог н з
TrxG PcG
e
- ,
:
Чланови
и
груп ТФ а као што су
Ash2l, Phc1, Rnf134, Bmi1
и
Phc
су циљни
e
Oct4 e
e,
e
,
г ни за
д ловањ
а они имају улогу у контроли ћ лијског циклуса
e
e e
- .
канц рог н зи и функционисању МЋ а
Oct4 e
e e
e
e
e
р гулиш
кспр сију још ј дног г на
Ccnf,
који има улогу у
контроли
e
ћ лијског циклуса
G
у
1
/S G
и
2
/M
контролној тачки и он има улогу у одржавању
(
e
)
pRb
e
3
инактивираног хип рфофорилисаног стања
прот ина својим Е убиквитин
e
(
e
Pp1
pRb).
лигазним дом ном
који д градира фосфатазу
која активира
pRb- e
e
e
e,
pRb-
Инактивација
а ј потр бна за одржавањ самообнов док активација
а
e
e e
.
узрокуј диф р нцијацију
Oct4
e
e
e e
р примира апоптотск пут в
e
e
и тако с одржава плурипот нтно
e
- .
,
стањ МЋ а Апоптоза као и
e
DNK
р парација
,
e e
e
су проц си р гулисани г нима
Trp53,
Tdrd7, Brca1
,
Parp1 pRb
и
,
e e
e
e
e
e
за кој ј утврђ но да њихову кспр сију дир ктно
e
e Oct4
.
р гулиш
ТФ
e e
e
Формирањ ј дарних т ла
e
e
e e
e
e e ,
у нукл усу на м стима активн
кспр сиј г на
e
RNK,
e e
e
(
као и м таболизам
су проц си р гулисани г нима
Pml Coil
и
(Cajal Bodies
и
PML tela),
Gemin4 Gemin5 (Gems), Nup35, 43, 54, 98, 133, 160, 188
и
(
комплекс
),
нуклеарних пора
Ncl Nolc1
и
(Nukleolus))
e
Oct4
-
.
су у позитивној кор лацији са
ТФ ом
e
e
e e
e
(
Нукл арни транспорт ј такођ р гулисан г нима
Ipo11, Kpna1, Tnpo2 3, Xpot, Gle1l,
и
Xpo5 6
и
)
e
e Oct4 (Campbell
., 2007).
су дир ктни циљни г ни за
и сар
e
Oct4
e
e
Експр сија
фактора у различитим формама хуманих канц ра указуј на
e
e
e
e
- .
e
e
,
e
e
-
т орију да ј канц р бол ст МЋ а Пр ма овој т орији канц р настај у МЋ ма или
e
e
e
раним стадијумима прог ниторних ћ лија захваљујући њиховој н способности да
e
e e
e
. Oct4 e
e
с диф р нцирају на уобичај н начин
ј показао да промовиш раст тумора у
e
e
(Campbell
.,
дозно зависном маниру и има улогу у пит лијалној дисплазији
и сар
7
