UNIVERZITET U BEOGRADU
BIOLOŠKI FAKULTET
KAKO SAM PREŽIVEO PUBERTET
DIFERENCIJACIJA I EDUKACIJA T LIMFOCITA
SEMINARSKI RAD
Predmet: Viši kurs biologije ćelije
Mentor:
Prof. Aleksandra Korać
Student: Anđelika Kalezić M8/2012
Beograd, septembar 2014.
2
SADRŽAJ
1. UVOD 3
2.
Čiji sam ja komadić – Kratak pregled organizacije imunskog sistema 3
3. Ko sam ja
– T limfociti 4
3.1. Klasifikacija T limfocita 5
3.2. Kompleks TCR-a 6
3.2. Genetička osnova sinteze TCR-a – V(D)J Rekombinacija 8
4. Kako sam rastao
– Diferencijacija T limfocita 10
4.1. Gde sam rastao
–Naseljavanje Timusa od strane progenitorskih T limfocita 10
4.2.
Faktori koji utiču na naseljavanje i migraciju timocita kroz timus 11
5. Kako sam učio i naučio – Edukacija T limfocita 13
5.1. Beta selekcija -
Sinteza funkcionalnih T ćelijskih receptora 13
5.2. Pozitivna selekcija -
MHC restrikcija, odabir funkcionalnih T ćelijskih
receptora 15
5.3. Negativna selekcija - Stop autoimunosti 16
5.4. Emigracija naivnih T limfocita 18
6. Šta ja tražim u ovom seminarskom radu – Zaključak 19
LITERATURA
4
forme
patogena,
odnosno
njihove
izmenjene
karakteristike.
Osnovna podela imunskog sistema, trad
icionalno obuhvata urođeni i stečeni, odnosno
ćelijski i humoralni imunitet. Pod urođenim imunskim sistemom se podrazumeva
odbrana koja
je nespecifična, pri čemu se odmah postiže maksimalni odgovor koji
uključuje i ćelijski i humoralni odgovor bez imunološke memorije. Ovakav tip
imunološkog
odgovora
prisutan
je
kod
svih
živih
bića.
Stečeni imunski sistem podrazumeva antigen specifičan odgovor, pri čemu postoji lag
faza od momenta izlaganja antigenu do postizanja maksimalnog odgovora. Ovaj tip
odgovora uklju
čuje imunološko pamćenje, a prvi put se pojavljuje kod kičmenjaka sa
vilicama.
U ćelijske efektore urođenog imunskog odgovora ubrajamo: Leukocite tipa fagocita
(makrofagi, neutrofilni granulociti, d
endritične ćelije), zatim bazofilne granulocite,
eozinofilne granulocite, mast ćelije i NK ćelije (ćelije prirodne ubice).
U ćelijske efektore stečenog imunskog odgovora spadaju: Limfociti, T i B, koji su
odgovorni
za
ćelijski,
odnosno
humoralni
imuni
odgovor.
Nakon aktivacije T i B limfocita i njihove intenzivne proliferacije, jedan deo potomstva
postaje dugoživeća memorijaska ćelija, koja obezbeđuje brži i efikasniji odgovor pri
eventualnom ponovnom susretu sa istim antigenom.
3. Ko sam ja? T limfocit
T limfociti su glavn
i efektori ćelijskog imunog odgovora. Ime samih ćelija je izvedeno
iz činjenice da sazrevaju u primarnom imunološkom organu - timusu, ređe tonzilama.
Pored toga, o
snovni ćelijski marker, koji razlikuje ove ćelije od ostalih limfocita, B
limfocita i
NK ćelija, je specifični membranski antigeni receptor, TCR kompleks
(
kompleks T ćelijskog receptora). Na osnovu tipa TCR-a i koreceptora koji je prisutan u
različitih T limfocita, kao i na osnovu sprecifičnih funkcija koje oni shodno tome
obavljaju, T limfociti su grupisani u nekoliko distinktnih klasa.
5
3.1.Klasifikacija T limfocita
-
Pomoćni T limfociti ili T
H
limfociti od ‘helper’, poznati i kao CD4
+
limfociti zbog
ekspresije CD4 glikoproteinskog koreceptora
na površini ćelijske membrane. Ovi
limfociti su specijalizovani za modulaciju i upravljanje
stečenim i urođenim
mehanizmima, koji dovode do adekvatnog imunog odgovora kroz interakciju sa ostalim
leukocitima. Učestvuju u procesima sazrevanja B limfocita, aktivaciji citotoksičnih
limfocita i makrofaga. CD4
+
limfociti započinju svoje funkcije tek nakon aktivacije putem
peptidnih antigena koji im se prezentuju u kontekstu MHC II od strane antigen
prezentujućih ćelija (APCs). Nakon aktivacije, praćene periodom proliferacije, dolazi do
sekrecije malih peptidnih molekula
– citokina koji dalje učestvuju u modulaciji
imunoloških mehanizama. U zavisnosti od antigena koji je aktivirao T limfocit, doći će do
sekrećije različitog seta citokina na osnovu čega se CD4
+
limfociti dele u podrupe: T
H1
,
T
H2
, T
H3
, T
H9
, T
H17
i T
FH
.
-
Citotoksični T limfociti ili T
C
limfociti(CTLs) se nazivaju i CD8
+
limfociti usled
ekspresije CD8 membranskog koreceptora
. Specijalizovani su za destrukciju ćelija
zaraženih patogenima kao i za destrukciju tumorskih ćelija, odnosno onih koje su na
bilo koji način oštećene ili disfunkcionalne. Uključeni su i u procese koji rezultiraju u
odbacivanju
transplantata. Citotoksični T limfocit prepoznaje svoju ‘metu’ nakon
vezivanja za antigen u kontekstu MHC I proteina kojeg, na svojoj
površini, eksprimiraju
sve nukleisane ćelije. Interesantna je mogućnost našeg organizma da citotoksične T
limfocite dovde u anergično stanje odnosno da izvrsi inaktivaciju ovih ćelija putem IL-2,
adenozina i drugih signalnih molekula, koje sekretuju regulatorni T limfociti, u cilju
izbegavanja autoimunog odgovora.
- Regulatorni T limfociti (T
reg
), poznati i
kao supresorni T limfociti su ključni za
održavanje imunološke tolerancije. Njihova uloga je inaktivacija ćelijskog imunog
odgovora na samom graju i
munološke rekacije kao i inaktivacija autoreaktivnih T
limfoci
ta koji su greškom prošli proces negativne selekcije u timusu. Regulatorni T
limfociti nastaju primarno u timusu
– timusni T
reg
ili mogu naknadno biti indukovani u
perifernom krvotoku
– periferni T
reg
. Oba tipa za svoje delovanje zahtevaju prisustvo
7
ostatak TCR-
a relativno konzerviran među klonovima, konstantni ili C-domeni.
Pokazano je da 6 domena sa oba lanca učestvuju u specifičnom prepoznavanju kako
antigenskog epitopa tako i MHC proteina (Garboczi et al. 1996;Garcia et al. 1996;
Rudolph
et
al.
2006).
Treba istaći da αβ-TCR ne prepoznaju samo peptidne antigene u kontekstu MHC, već i
lipidne, glikolipidne i lipoproteinske antigene u kontekstu CD1 (Barral and Brenner
2007). TCR
je klonalno raspoređen, što znači da svaki klon T limfocita poseduje sebi
svojstven, jedinstven TCR.
Samo 5-
10% T limfocita eksprimira TCR izgrađen od gama i delta lanaca. Iako
strukturno sličan αβTCR-u, funkcionalno je veoma različit. Pretpostavlja se da γδ-TCR
prepoznaju širok spektar proteinskih i neproteinskih antigena koji se se prezentuju u
kontekstu MHC klase Ib proteina (T10 i T22), iako su ligandi za ovaj tip receptora
većinom nepoznati (Shin et al. 2005). Pokazano je da drugačiji set hidrofobnih
interakcija učestvuje u prepoznavanju MHC T22 proteina od strane γδ-TCR-a (Adams
et al. 2005
), pri čemu transfer jednog hidrofobnog domena sa δ lanca na αβ-TCR
rezultira u vezivanju T22 MHC-a od strane
αβ-TCR-a (Adams et al. 2008).
Treba istaći da TCR nije odgovoran za transdukciju signala već je asociran sa CD3γε,
CD3δε, i ζζ proteinima sa kojima asamblira funkcionalni TCR kompleks (slika 1). Za
aktivaciju T limfocita neophodna su i dva koreceptora, CD4 i CD8, koji prepoznaju
nepolimorfne regione MHC proteina i
učestvuju u signalnoj transdukciji (Germain and
Stefa-nova 1999; Samelson 2002).
Tačan mehanizam signalne transdukcije još uvek
nije poznat, a aktuelne hipoteze uključuju asambliranje receptorskih klastera, regrutaciju
koreceptora kao i
čitav spektar konformacionih promena koje fizički doprinose
transdukciji signala sa TCR-a na CD3 (Kuhns et al. 2006; Choudhuri and van der
Merwe 2007).
Funkcionalna adaptacija TCR-a je relativno nizak afinitet za antigen,
zbog čega se
vezivanje podstiče dodatnim adherentnim proteinima tipa CD4 i CD8. Značaj ove
adaptacije biće objašnjen u daljem tekstu.
