Eliminacija inhibitora aniotenzin konvertujućeg enzima putem peritoneumskog dijalizata

Originalni rad

UDK: 615.03:616.381-78

doi:10.5633/amm.2011.0202s

ELIMINACIJA INHIBITORA ANGIOTENZIN KONVERTUJU

EG ENZIMA

PUTEM PERITONEUMSKOG DIJALIZATA

Jadranka Odovi

i Jasna Trbojevi

-Stankovi

Inhibitori angiotenzin–konvertuju

eg enzima (ACE inhibitori) naj

eš

e su propisivani

antihipertenzivni lekovi. Iako pripadaju istoj grupi lekova i pokazuju sli

nu klini

efikasnost, pojedini ACE inhibitori imaju razli

ite farmakološke osobine, što može biti

posledica njihovih razli

itih hemijskih karakteristika. Jedna od najzna

ajnijih osobina

biološki aktivnih supstanci je njihova lipofilnost. Ona uti

e na njihovu apsorpciju,

raspodelu u tkiva, aktivnost, eliminaciju. U ovom radu prou

avana je eliminacija ACE

inhibitora fosinoprila i cilazaprila dijalizatom kod bolesnika na peritoneumskoj dijalizi i
uticaj lipofilnosti na ovaj put njihove eliminacije.

Acta Medica Medianae 2011;50(1):12-17.

Klju

ne re

: Inhibitori angiotenzin–konvertuju

eg enzima (ACE inhibitori),

peritoneumska dijaliza, eliminacija, lipofilnost

Univerzitet u Beogradu, Farmaceutski fakultet, Srbija

Odeljenje hemodijalize, Klinika za urologiju, KBC "Dr Dragiša

Mišovi

", Beograd, Srbija

Kontakt:

Jadranka Odovi

Farmaceutski fakultet, Vojvode Stepe 450

11221 Beograd, Srbija

[email protected]

Uvod

Inhibitori angiotenzin–konvertuju

eg enzima

(ACE inhibitori) primenjuju se u le

enju povišenog

krvnog pritiska, kongestivne sr

ane slabosti, kao i

bubrežne slabosti, naro

ito kod bolesnika sa diabetes

mellitus-om i/ili proteinurijom. Uvedeni su u praksu

osamdesetih godina prošlog veka i danas su lekovi

ove grupe naj

eš

e propisivani anti-hipertenzivi

(1).

ACE inhibitori su složeni organski molekuli.

Na osnovu razlika u hemijskoj strukturi mogu se

svrstati u tri grupe: sa sulfhidrilnim grupama

(kaptopril), sa karboksilnom grupom (enalapril,

cilazapril, ramipril, lizinopril i drugi) i sa fosfornom

grupom (fosinopril) (2).

U farmaceutskim formulacijama ACE inhibitori

se nalaze u obliku estara i nakon primene, u in vivo

uslovima, hidrolizuju pod dejstvom enzima, prelaze

u svoje aktivne metabolite – dvo-kisele oblike.

Izuzeci su lizinopril, koji se ve

nalazi u dvokiselom

obliku, i kaptopril, koji ne hidrolizuje, ve

formira

disulfid. U biološkom materijalu plazmi, serumu

ili urinu, ve

nekoliko sati nakon primene ACE

inhibitora mogu se na

i samo njihovi metaboliti

(2,3).

Aktivni metaboliti ACE inhibitora ispoljavaju

svoje antihipertenzivno dejstvo modulacijom enzim-

skog sistema renin-angiotenzin-aldosteron i selek-

tivnom dilatacijom eferentne arteriole. Pored

antihipertenzivnog, ACE inhibitori ispoljavaju i

brojna druga dejstva - antiproliferativno, antiatero-

skleroti

no, antiishemijsko,

ak i fibrinoliti

ko,

iji

mehanizam još uvek nije dovoljno poznat (4). Kod

bolesnika sa povišenim krvnim pritiskom i/ili

bubrežnom slaboš

u, naro

ito dijabetesne etiologije,

ACE inhibitori se primenjuju kao lekovi izbora, jer

pored antihipertenzivnog dejstva usporavaju

napredovanje mikroalbuminurije i proteinurije (5-

7). Tako

e se

esto primenjuju i kod bolesnika sa

uznapredovalom bubrežnom slaboš

u na nekoj

od metoda zamene bubrežne funkcije – hemo ili

peritoneumskoj dijalizi.

Farmakološke i farmakodinamske osobine

ACE inhibitora (apsorpcija, raspodela u tkivima,

aktivnost, eliminacija) razlikuju se i u velikoj meri

zavise od njihove lipofilnosti. Lipofilnost molekula

leka definiše se njegovom raspodelom izme

vodene i nevodene faze i izražava se kao logaritam

n-oktanol/voda koeficijenta raspodele (log P). Uz

druge faktore ona igra važnu ulogu u njihovoj

resorpciji, raspodeli, vezivanju za proteine plazme,

eliminaciji. Lipofilni molekuli se u odnosu na

manje lipofilne molekule sli

nih osobina bolje

resorbuju, bolje prodiru u tkiva i imaju ve

stepen raspodele. Tako

e, lipofilnost uti

e i na

dužinu trajanja dejstva nekog leka, kao i na put i

efikasnost njegove eliminacije. Naime, lekovi

male lipofilnosti eliminišu se putem urina dok se

lipofilni lekovi mogu eliminisati i bilijatnim putem.

Lipofilnost uti

e i na eliminaciju lekova putem

dijalizata kod bubrežnih bolesnika na peritoneumskoj

dijalizi. Tako

e veoma lipofilni lekovi biti slabije

eliminisani dijalizatom od manje lipofilnih sli

nih

osobina (8-14).

www.medfak.ni.ac.rs/amm

Acta Medica Medianae 2011, Vol.50(1) Eliminacija inhibitora angiotenzin konvertuju

eg enzima putem...

Farmakološke osobine (resorpcija, vezivanje

za proteine plazme, raspodela leka u tkivima,
aktivnost, odnosno sposobnost inhibitornog delo-
vanja, dužina trajanja dejstva i eliminacija) i
njihova veza sa lipofilnoš

u ACE inhibitora

ispitivane su u brojnim studijama metodama
HPLC, tankoslojne hromatografije, kapilarne
elektroforeze, spektrofotometrije i spektrofluori-
metrije. ACE inhibitori su naj

eš

e odre

ivani u

farmaceutskim formulacijama i biološkom materijalu,
vršeno je odvajanje i odre

ivanje ne

isto

a u

njihovim preparatima i pra

ena je njihova stabilnost.

U dosadašnjim ispitivanjima nema mnogo podataka
o eliminaciji ACE inhibitora putem peritoneumskog
dijalizata (8-21).

U našim ranijim radovima metodom

tankoslojne hromatografije prou

avali smo lipo-

filnost lekova iz grupe ACE inhibitora (22-24). Cilj
ovog istraživanja bio je pra

enje eliminacije ACE

inhibitora putem peritoneumskog dijalizata i
uticaja lipofilnosti ovih supstanci na ovaj put
eliminacije.

Materijali i metode rada

Materijali

Pro

avana je eliminacija dva ACE inhibitora

razli

ite lipofilnosti, cilazaprila (log P = 1,04) i

fosinoprila (log P = 8,93), odnosno njihovih
aktivnih metabolita cilazaprilata (log P = 0,46) i
fosinoprilata (log P = 6,38) (22-24). Struktura
ispitivanih ACE inhibitora prikazana je u Tabeli 1.

Uzorci dijalizata dobijeni su od 16 hiper-

tenzivnih bolesnika na peritoneumskoj dijalizi,
12h nakon oralne primene 20mg fosinoprila (8
bolesnika) ili 10mg cilazaprila (8 bolesnika). Svi
bolesnici su bili na kontinuiranoj terapiji fosino-
prilom, odnosno cilazaprilom i nisu primali druge
antihipertenzivne lekove. Uzorci slepe probe
dijalizata dobijeni su od bolesnika na perito-
neumskoj dijalizi koji nisu bili na terapiji ACE
inhibitorima.

Priprema uzorka

Iz pripremljenih standardnih rastvora i uzoraka

dijalizata dobijenih od bolesnika, ispitivane supstance

su izdvojene SPE ekstrakcijom na komercijalnim

ekstrakcionim kolonama, Bakerbond speTM Octadecyl
(C18) po ugledu na proceduru Prieto at al. za uzorke

urina (19).

Kolone za ekstrakciju cilazaprila i cilaza-

prilata aktivirane su rastvorom metanola, vode i

boratnog pufera, pH=9. Kroz tako aktiviranu

kolonu propušten je uzorak (25 mL) kome je
dodat boratni pufer. Kolona je zatim isprana

rastvorima fosfatnog pufera i vodom, osušena

pod vakumom, nakon

ega je kroz kolonu