1. UVOĐENJE NOVIH LEKOVA
Prvi korak je otkriće nove supstance koja bi potencijalno mogla biti lek (danas retko), češće se
do novih lekova dolazi modifikacijom već poznatih hemijskih jedinjenja, bioloških aktivnih
jedinjenja organizma, prirodnih produkta gljivica ili ciljnim istraživanjem tj. pronalaženjem
molekula koji modifikuju poznate procese u organizmu tz. “ ciljni prilaz” (
npr. modifikacijom
prirodnih hormona dobijeni jači derivati-kortikosteroidi, modifikacijom prirodnog penicilina dobijeni polusintetski
penicilini
,
ciljnim prilazom
su nastali beta blokatori i blokatori H2 receptora
,
potpuno novi molekuli su:
sulfonamidi, barbiturati….
)
Pre primene leka mora da prođe
PRETKLINIČKA I KLINIČKA ISPITIVANJA
I Pretkliničko ispitivanje
- u laboratorijama in vitro (u epruveti) zatim na životinjama (in vivo).
Sprovode se farmakodinamske studije (ispituju mehanizam dejstva leka, kako deluje na
receptore, enzime, ćelije, tkiva, organske sisteme) farmakokinetičke studije („ispituju sudbinu
leka u organizmu“ resorpciju, raspodelu, metabolizam, eliminaciju) i toksikološke studije
(ispituju akutnu i hroničnu toksičnost, kancerogenost, mutagenost, teratogenost).
Ova faza traje od
5-6 godina, cilj da se ispita selektivnost leka.Tek kad se dobiju informacije o farmakološkoj aktivnosti leka i
toksičnosti kreće se sa kliničkim ispitivanjem.
II Kliničko ispitivanje
- na ljudima, u IV faze.
I faza- ispituje se efekat leka u zavisnosti od doze i farmakokinetika leka-bezbednost primene,
doze (na manjem br. zdravih dobrovoljaca)
II faza- ispituje se dejstvo na bolesnike, mali broj 10-200 (jednostruko slepom metodom,
upoređuje se efekat placeba i novog leka, ili starog poznatog leka i novog leka)
III faza- ispituje terapijsko dejstvo, na velikom broju obolelih 1000 (dvostruko slepa proba ni
lekar ni pacijent ne znaju ko dobija nov lek), ako ova faza da dobre rezultate lek se pušta u
promet.-
traje oko 7 godina, 1-2 godine potrebno da agencija za lekove da dozvolu
IV faza- od trenutka kad se lek pusti na tržište (postmarketinško praćenja, efekti nakon dugi niz
godina)
2. FARMAKOKINETIKA- sudbina leka u organizmu (kretanje leka)
Farmakokinetika se sastoji od faze: resorpcije, raspodele, biotransformacije (metabolizma)
i izlučivanja leka
Da bi lek ispoljio svoje dejstvo mora da prodre u unutrašnjost organizma do ciljnih struktura na
koje deluje. Lek prolazi kroz samu ćeliju, a ne kroz međućelijski prostor prolaskom kroz telesne
membrane koje su selektivno propustive.
(Membrana se sastoji od fosfolipida, spolja i unutra proteini u
sredini lipidi između pore, propustljiva je za liposolubilne molekule- one koji se rastvaraju u lipidima, a kroz pore
prolaze mali neutralni hidrosolubilni molekuli).
Lek može se kretati kroz membranu: pasivnim transportom
najćešće:
difuzijom (od mesta veće
ka mestu manje koncentracije) i filtracijom ( kroz membrane koje imaju pore velikog promera-
endotel kapilara, glomerularna membrana bubrega). Posredstvom nosača: olakšanom difuzijom
(bez utroška energije, od mesta veće ka mestu manje koncentracije-joni, hidrosolubilni molekuli)
i aktivnim transportom (suprotno koncentracionom gradijentu-glukoza , amino kis).
Endocitozom (nerastvorive supstance i makromolekuli-masti,skrob. Ove supstance se adsorbuju
na površini membrane koja se na tom mestu uvlaci u citoplazmu, dok se na kraju ne izdvoji
mehurić u unutrašnjosti ćelije)
I Resorpcija leka
- prolazak leka iz spoljnje sredine ili lokalno ograničenog mesta u unutrašnjost
tela (u krvotok ili linfni sistem). Kad se lek da direkno u krvotok (i.v) resorpcija se isključuje.
Zavisi od veličine resorptivne površine, građe membrane, bogatstva vaskularne mreže i brzine
krvotoka, svojstva samog leka, opšteg stanja organizma (groznica, uzrast), spoljnih faktora
(tempreatura, unos hrane , zračenje).
Resorpcija iz digestivnog trakta-oralna sluznica (lingvalete), sublingvalno (brzo dejstvo leka,
nitroglicerol-angina, salbutamol-astma); želudac (ograničena reapsorpcija, lek uglavom brzo
prolazi dalje -alkohol); tanko crevo (najveći br. lekova, velika površina, bogata vaskularizacija);
debelo crevo (zaobilazi se jetra -čepići, klizme)
Resorpcija iz pluća
-
inhalacija gasova, para, aerosoli (bronhodilatatori, lokalni anestetici,….),
preko alveolarne membrane
(epitel alveola + endotel kapilara).
Dobroj reapsorpciji doprinisi velika
resorptivna površina i bogata vaskularizacija pluća
Resorpcija iz tkiva- Injekcije vodenih rastvora, iz potkožnog tkiva, kroz endotel kapilara, pa u
krvotok (hidrosolubilni i liposolubilni molekuli). Može se ubrzati davanjem hijaluronidaze,
usporiti davanjem male količine adrenalina, ili ubrizgavanjem suspenzija, uljanih rastvora „depo
oblici leka“ . Reapsorpcija iz mišića je brža od reapsorpcije iz potkožnog tkiva
Resorpcija kroz kožu- kroz površinski sloj kože, folikul dlake i lojne žlezde. Dobro resorbuju
liposolubilni molekuli (kreme, flasteri), masaža poboljšava krvotok i pojačava resorpciju.
Druga mesta reapsorpcije- konjuktiva oka, služnica nosa, epitel bešike, sluznica vagine
II Raspodela leka u organizam
Posle resorpcije ili i.v. injekcije lek se najpre raspodeljuje u krv odakle do ciljnih tkiva i organa.
Raspodela u krvi- u krvnoj plazmi lekovi su delimično u slobodnom obliku (rastvoreni u tečnosti
plazme) i delom vezani za proteine (albumine, vid depoa). Slobodni oblici predstavljaju efikasnu
tj. aktivnu koncentraciju leka i jedino ovi oblici difunduju dalje u tkivo.
Raspodela u tkivima- iz plazme kroz endotel kapilara slobodni oblik leka difunduje u tkivnu
tečnost (sve dok se koncentracije ne izjednače).
U početnoj fazi raspodele u dobro vaskularizovanim tkivima dospe veća koncentacija leka,
kasnije lek odlazi u tkiva za koja pokazuje veći afinitet (receptori).
Raspodela u mozak-liposolubilni lekovi prolaze krvno-moždanu barijeru, u tkivo ploda- skoro svi lekovi prolaze
placentu.
III Biotransformacija (metabolizam) leka
Većina lekova se u organizmu hemijski menja i izlučuje u jednom ili više metaboličkih pridukta-
ovaj proces je biotransformacija (
proces promene strukture leka i njegovog izlučivanja iz organizma u obliku
jednog ili više metaboličkih produkta
).
Biotransformaciju obavljaju enzimi, a glavni organ za biotransformaciju je jetra (citohrom P450
reduktaze). Odvija se u 2 faze: faza razlaganja leka (oksidacija, redukcija, hidroliza) i faza
konjugacije (vezivanja molekula leka za neku supstancu koja se normalno nalazi u telu
(glukuronska kis., aktivni acetat …), kompleks postaje neaktivan, rastvorljiv u vodi-hidrofilan
kako bi se izlučio iz organizma). Lipofilni lek se ne može izlučiti pa se pretvara u hidrofilni
oblik.
Metabolizam prvog prolaza- kada se lek u visokom procesu metaboliše prilikom prvog prolaska
kroz jetru, pa je količina koja stigne u cirkulaciju jako mala tj niska biološka raspoložvost
(nitroglicerol, salbutamol)
IV Izlučivanje lekova
Izlučivanje obezbeđuju prvenstveno bubrezi (filtracijom- preko glomeruarne membrane lek
prolazi u tubul, ne porlaze lekovi vezani za proteine; tubularnom reapsorpcijom- kroz epitel
Svako lek ispoljava više dejstva,
glavno dejstvo
- bitno za terapiju i
neželjeno dejstvo
(izreženo
u manjem ili većem stepenu)
.
MESTO I MEHANIZAM DEJSTVA LEKA
Mehanizam dejstva leka: Specifični ( putem receptora) i nespecifični ( ne deluju na receptore već
npr. promenom ćelijske membrane)
Mesto dejstva leka: Da bi lek ispoljio svoj efekat mora prvo da se veže za određene komponente
ćelija ili tkiva.
Aktivna mesta na koja lek deluje su
: receptori, jonski kanali, enzimi i transportni molekuli.
RECEPTORI: specifična mesta na površini ćelije za koja se lek vezije, po sastavu su najčešće
proteini. Hemijska struktura i prostorna konfiguracija leka i receptora se podudaraju (kao ključ i
brava). Zajedničke osobine receptora: raspoznavanje ekstracelularnih supstanci i prenošenje
signala u ćeliju. Vezivanjem leka za receptor izaziva promene u receptoru koje same po sebi ili
aktiviranjem drugih procesa izazivaju farmakološki efekat leka. Uloga receptora je da prenose
signale iz ekstracelularnog prostora u intracelularni.
JONSKI KANALI (Na; K; Ca;Cl): kanali koji postoje na membrane ćelije i regulišu protok jona, mnogi lekovi se vezuju za ove
kanale menjajući njihovu funkciju (npr blokatori Ca kanala).
ENZIMI: lekovi se vežu za enzim i inhibišu njegvu uobičajenu funkciju (npr. inhibitori MAO)
TRANSPORTNI MOLEKULI: obavljaju transport kroz membranu, lekovi blokiraju ove molekule (npr triciklični antidepresivi)
AGONIST
-lek koji kada se veže za receptor generiše stimulis i izaziva efekat
ANTAGONIST
- lek koji nakon vezivanja za receptor ne generiše stimulus i ne izaziva efekat
leka. On zauzima receptor i onemogućava vezivanje agoniste.
5. SINERGIZAM
Pojava kada dva leka deluju u istom smislu i jedan drugom pojačavaju efekat dejstva.
Njihov
terapijski efekat je najčešće ravan zbiru njihovih pojedinačnih efekata (aditivni sinergizam). Ako
je zajednički efekat veći od zbira pojedinačnih efekta – supraaditivni sinergizam.
Na sinergičnom delovanju zasniva se kombinovana th (Bactrim=trimetoprim+sulfametoksazol)
Cilj ovakve th izbeći neželjene efekte koji su primećeni pri davanju punih doza svakog lekoa pojedinačno, ovako se sinergisti
primenjuju u manjoj dozi od uobičajene kada bi se lek dao sam.
6. ANTAGONIZAM
Kada je dejstvo jednog leka smanjeno ili potpuno blokirano u prisustvo drugog leka.
Antagonizam postoji kada je zajednički efekat 2 leka manji od zbira njihovog pojedinačnog
efekta
Kompetitivni antagonizam
- kada antagonista i agonista konkurišu za vezivanje za isti receptor.
Lek koji je u višku (agonist ili antagonist) može da istisne ovog drugog sa mesta vezivanja.
(tubokurarin/acetilholin).
Nekompetitivni antagonizam
- antagonista se čvrsto veže za receptor, pa agonista ne može da
ga istisne čak i ako je u većoj koncentraciji. Ili antagonista ne blokira sam receptor već deluje na
neku od reakcija koje nastaju nakon aktivacije receptora i dovodi do efekta. (papaverin-
relaksacija creva)
Inhibicija enzima-kompetitivni inhibitor vezuje se za aktivni centar enzima, menjaju njegovu aktivnost
(antimikrobni lekvi)
Funkcionalni antagonizam
-kada dva agonista deluju na različite receptore u istom organu
izazivajući suprotne efekte (salbutamol/histamine)
Fiziološki antagonizam
-2 agonista deluju na isti organ u suprotnom smislu, ali preko receptora
koji su raliciti i međusobno prostorno odvojeni (insulin/glucagon)
Hemijski antagonizam
-2 leka (ili lek/otrov)-u organizmu međusobno hemijski reaguju, pri
čemu nastaje neaktivno jedinjenje (antidote kod trovanja)
7. DESENTIZACIJA I TAHIFLEKSIJA
Prilikom dugotrajne upotrebe leka često se zapaža se da njegov efekat polako slabi.
Tolerancija
- stanje smanjene osetljivosti organizma prema dejstvu leka, reverzibilna je,
potrebno duže vremenska upotreba leka da bi se razvila (uzrok: ubrzana eliminacija leka
prilikom ponovne upotrebe pa se doza smanjuje, adaptacija organizma, nishodna regulacija
receptora).
Specifična je za barbiturate, alcohol, opijum, nikotin
Tahifilaksa
- akutni oblik tolerancije, posle nekoliko doza lekova u kratkom vremenskom
interval (npr. Efedrin-iscrpe se reserve noradrenalina, potrebno vreme da se stvore nove)
Rezistencija- smanjena osetljivost, povećana otpornost patogenih mikroorganoima
Desenzitizacija
- je pojava kada već nakon nekoliko sekundi ili minuta efekat leka postepeno
slabi, uprkos i daljeg prisustva leka na nivou receptora. Posledica je reakcije između leka i
receptora. Kratko traje oko 15 min i reverzibilna je pojava.
8. REGULACIJA RECEPTORA
RECEPTORI: specifična mesta na površini ćelije za koja se lek vezije. Vezivanjem leka za
receptor izaziva promene u receptoru koje same po sebi ili aktiviranjem drugih procesa izazivaju
efekat leka.
Regulacija receptora može da bude:
Nishodna
- kod produženog prisustvo agonista, smanjuje se njihov broj i afinitet (th astme).
Ushodna regulacija
- povećanje afiniteta i broja receptora usled produženog delovanja
antagonista (β-blokatori izazivaju ushodnu regulaciju β receptora u srcu, pa se povećava
osetljivost prema β agonistma i zato se ne sme naglo prestati sa upotrebom beta blokatora)
Interakcija između leka i receptora je reverzibilna.
Afinitet
je sposobnost vezivanja leka za receptor,
Efikasnost
sposobnost leka da nakon vezivanja aktivira receptor i izazove efekat.
9. DOZE I VRSTE DOZIRANJA
Doza je određena količina leka koja se daje čoveku ili životinji u cilju lečenja bolesti ili
zaštite od bolesti.
Vrste doza:
Fiziološka doza
(neefektivna doza): mala količina kleka koja uprkos prisustvu u organizmu ne
prouzrokuje vidljive efekte
Terapijaksa doza
(efektivna doza): količina leka koja prouzrokuje terapijski efekat
Toksična doza
: količina leka koja prouzrokuje neželjene efekte i simptome trovanja
Letalna doza
: prouzrokuje smrt
Od doze leka zavisi da li če efekat uopšte nastupiti
Jačina dejstva- tj afinitet leka za receptor
(koja doza izaziva efekat, značajna samo kada je potrebno dati
jako veliku dozu leka da bi se postigao efekat, tada se bira drugi lek sa kojim se taj efekat postiže ali davanjem
manje doze)
Maksimalna efikasnost-predstavlja unutrašnju aktivnost leka (od dva leka slična po sastavu bolji
je onaj čija je maksimalna efikasnost veća)
Biološka varijabilnost- osetljovst pojedinca na lek
, jedan isti bolesnik ne reaguje uvek isto na istu dozu
Nagib: krive-nagib krive doza-efekat otkriva mehnizam dejstva leka, tj pokazuje raspon doze
koja se može primeniti
11. DOZIRANJE LEKOVA KOD DECE
“Dete nije mali čovek”-
Kod dece osnovni proble je izabrati adekvatan lek zbog metabolizma koji je različit od
odraslih, nezrelosti jetre, bubrega-posebno novorođena deca, mogućnosti da lek remeti rast i razovoj, a poseban
problem su česti neželjeni i toksični efekti .
Doze se određuju na osnovu
:
1- dečjeg uzrasta
(pogodno za decu od 2-12god, izračunava se pomoću formula)
Dd (doza za decu) =Do(doza odraslih) x Uzrast (godine)/Uzrast+12
Za decu od 1-12 meseci: Dd (doza za decu) =Do(doza odraslih) x Uzrast (meseci)/Uzrast+150
2- telesne mase
(pogodan kada se doze izražavaju u mg/kg-problem gojazna deca,jer bi se
tada odredile suvise velike doze)
Dd=Do x TTdeteta(kg)/75
3- telesne površine deteta
(posebno pogodna kod novorođenčadi i odojčadi, izračunava se
pomoću tablica u zavisnosti od uzrasta telesne mase).
Dd=Do x Površina deteta (m²)/1,8m²
Posebna pažnja kod određivanja doza novorođenčeta (prvih 30 dana života) zbog nezrele
funkcije jetre i bubrega
Oblici i način davanja leka:Novorođenčad (prvih 30 dana),odojčad (do 12 meseci), deci od 1-5
god daju se tečni oblici lekva: kapi, solucije, suspenzije. Lek se može davati per os, i.v ili i.m.
Deci se ne daje ASPIRIN (Reynow sindrom), tetraciklini (dovicin-displazija gleđi zuba,
deformitet kostiju, jer se on kod dece nakuplja u kostimai zubima)
12. DOZIRANJE LEKOVA TRDNICAMA
Većina lekova prolazi placenta i ulazi u krvotok ploda. Bez obzira što su bezbedani za majku
može prouzrokovati poremećaj u razvoju ploda.
Naročito u prva tri meseca trudnoće upotreba mnogih lekova je kontraindikovana (period
organogeneze ploda)
jer mogu delovati teratogeno i prouzrokovati kongenitalne anomalije.
Tokom drugog i trećeg trimestra lekovi mogu usporiti rast i razvoj ploda. Lekovi primenjeni
neposredno pred porođaj mogu promeniti njegov tok i uticati na vitalnost novorođenčeta nakon
porođaja. U period laktacije potrebno je izbegavati lekove koji se izlučuju u majčinom mleku.
Prilikom primene leka potrebno je da potencijalna korist za majku bude veća moguće opasnosti
za fetus. Doze koje se daju treba da su minimalno terapijske, a trajanje lečenja što kraće.
Trudnicama nikada ne propisivati tek registrovane lekove. Dozvoljeno je propisivanje penicilina,
