Metode za procjenu stabilnosti ljekovitih preparata

EVROPSKI UNIVERZITET ''KALLOS'' TUZLA

FAKULTET ZDRAVSTVENIH  NAUKA

ODSJEK: FARMACIJA

Predmet: Industrijska proizvodnja lijeka

Metode za procjenu stabilnosti ljekovitih 

preparata

Seminarski rad

Mentor:                                                                              Student:
Prof.dr. Jasminka Sadadinović                                       Sejla Numanović 

Tuzla, novembar 2018.

SADRŽAJ

1. UVOD........................................................................................................................ 1

2. STABILNOST LIJEKOVA....................................................................................... 2

2.1.

Smjernice koje se odnose na stabilnost...............................................................2

2.2.

lspitivanje stabilnosti novih ljekovitih supstanci i gotovih proizvoda................4

2.3.

Ispitivanje fotostabilnosti novih ljekovitih supstanci i gotovih proizvoda.........8

3. ROK TRAJANJA.......................................................................................................9

3.1.

Regulativa......................................................................................................... 10

3.2.

Način testiranja.................................................................................................10

3.3.

Ambalaže..........................................................................................................11

4. TIPOVI STABILNOSTI..........................................................................................12

4.1.

Hemijska stabilnost...........................................................................................13

4.2.

Hidroliza...........................................................................................................14

4.3.

Oksidacija.........................................................................................................16

5. FAKTORI KOJI UTIČU NA HEMIJSKU STABILNOST.....................................17

5.1.   Uloga molekulske strukture................................................................................17

5.2.

Temperatura...................................................................................................... 18

5.3.

pH......................................................................................................................18

5.4.

Kiseonik............................................................................................................ 18

5.5.

Svjetlost............................................................................................................ 19

5.6.

Kristalno stanje i polimorfizam kod čvrstih lijekova........................................19

5.7.

Vlaga.................................................................................................................19

6. ZAKLJUČAK..........................................................................................................20

LITERATURA................................................................................................................ 21

PRILOZI..........................................................................................................................23

2. STABILNOST LIJEKOVA

Farmaceutska industrija je postala sve više internacionalna i teži novom globalnom 

tržištu. Ali registracija lijekova je i dalje nacionalna odgovornost. Tako da se javila 

potreba da se usklade detaljni tehnički zahtjevi za registraciju lijekova, kako bi oni lakše 

i jednostavnije mogli da se plasiraju na strano tržište, i kako bi se smanjili troškovi 

ponavljanja ovih skupih procedura za testiranje.

1

Tabela 1. Četiri glavne kategorije smjernica lijekova

Izvor tabele: 

http://pharmacy.frigoplus.co.rs

, datum pristupa: 06.11.2018

„Quality“ Topics

Odnose se na hemijsko i farmakološko 

obezbjeđenje kvaliteta

„Safety“ Topics

Odnose se na in vitro i in vivo pretklinička 

ispitivanja

„Efficacy“ Topics

Odnose se na klinička ispitivanja na ljudima

„Multidisciplinary“ Topics

Odnose se na oblasti od značaja koje ne 

pripadaju gore navedenim

2.1. Smjernice koje se odnose na stabilnost

Navest ćemo neke od smjernica koje se direktno odnose na stabilnost lijekova tj na 

hemijsko i farmakološko obezbjeđenje kvaliteta:

2



Ispitivanje stabilnosti novih ljekovitih supstanci i gotovih proizvoda



Ispitivanje   stabilnosti:   Ispitivanje   fotostabilnosti   novih   ljekovitih   supstanci   i 

gotovih proizvoda



Ispitivanje stabilnosti za nove dozirane oblike



Bracketing   and   matrixing"   modeliza   ispitivanje   stabilnosti   novih   ljekovitih 

supstanci i gotovih proizvoda



Procena rezultata stabilnosti

1

 Jalšenjak I, Jalšenjak V, Filipović-Grčić J, Farmaceutika, Zagreb, Školska knjiga, 1998., str.61

2

http://pharmacy.frigoplus.co.rs

, datum pristupa: 06.11.2018



Paket podataka o stabilnosti za registraciju u klimatskim zonama lll i lV (ova 

smernica je povudena 2006. godine

Validacija analitidkih procedura: tekst i metodologija

Nečistoće:



Nečistoće u novim ljekovitim supstancama



Nečistoće u novim ljekovitim proizvodima



Nečistoće: Smjernica za rezidualne rastvarače

Farmakopeja:



Hamonizacija farmakopeja



Evaluacija i preporuke za farmakopejske tekstove u upotrebi u ICH regionu

Kvalitet biotehnoloških proizvoda :



Evaluacija   virusne   sigurnosti   biotehnoloških   proizvoda   dobijenih   iz   ćelijskih 

linija humanog ili životinjskog porijekla



Kvalitet biotehnoloških proizvoda



Derivacija   i   karakterizacija   ćelijskih   supstrata   korištenih   za   proizvodnju 

biotehnoloških/bioloških proizvoda



Komparabilnost   biotehnoloških/bioloških   proizvoda   na   promjene   u 

proizvodnom procesu

Specifikacije:



Test procedure i kriterijumi prihvatljivosti za nove ljekovite supstance i gotove 

proizvode



Test procedure i kriterijumi prihvatljivosti za biotehnološke/biološke proizvode

Dobra   proizvođačka   praksa   (GMP):   Vodič   dobre   proizvođačke   prakse   za   aktivne 

farmaceutske komponente. Neke od bitnih smjernica su također farmaceutski razvoj, 

menadžment rizikom kvaliteta i sistem farmaceutskog kvaliteta.

3

3

 Grdinić, V., Uvod u farmaciju, Vlastita naklada, Drugo izdanje, Zagreb, 2004., str.37-44.

Izbor serija:



formalna studija stabilnosti treba da sadrži podatke dobijene o najmanje tri serije 

ljekovite supstance/gotovog proizvoda



primarna serija bi trebalo da je iste formulacije i pakovanja u container closure 

system namenjenom za tržište



ako je moguće, serije gotovog proizvoda treba da su izrađene od različitih serija 

ljekovite supstance

Specifikacija:

6



lista testova, koji se odnose na analitičke procedure, i predložene kriterijume 

prihvatljivosti za release i shelf-life specifikacije, navode se u ICH



specifikacije   za   degradacione   proizvode   u   ljekovitim   supstancama/gotovim 

proizvodima



studije stabilnosti treba da uključe ispitivanje onih osobina ljekovite supstance 

koje su podložne promjenama tokom vremena i koje mogu da utiču na kvalitet, 

bezbijednost ili efikasnost



primjenjuju se validovane stability-indicating procedure.

Frekvencija ispitivanja:

7

1. Dugotrajno   ispitivanje   -   ako   je   predložen   re-test   period   za   ljekovitu 

supstancu/shelf-life za gotov proizvod najmanje 12 mjeseci, ispitivanje u toku 

prve godine se radi svaka 3 mjeseca, svakih 6 mjeseci druge godine i kasnije 

jednom godišnje

2. Ubrzano   ispitivanje   -   kad   se   radi   o   studiji   koja   traje   6   mjeseci,   ispituje   se 

inicijalno (nulta tačka), nakon 3 meseca i u završnoj tački (6 mjeseci)

3. lntermedijerno ispitivanje (radi se ako je došlo do neke značajne promjene u 

toku ubrzanog ispitivanja) - studija traje 12 mjeseci, radi se ispitivanje u 4 tačke 

(0,6,9,12 mjeseci)

6

  Felton LA, urednica, Remington Essentials of Pharmaceutics, Pharmaceutical Press, London, 2013., 

str.327

7

 Ibid., str.331