JU Univerzitet u Tuzli
Farmaceutski fakultet
Gostimirović Suzana
DIPLOMSKI RAD
Molekularni mehanizmi nastanka Hodgkinovog limfoma i
terapijska strategija
Tuzla, juni 2018. godine
JU Univerzitet u Tuzli
Farmaceutski fakultet
Gostimirović Suzana
DIPLOMSKI RAD
Molekularni mehanizmi nastanka Hodgkinovog limfoma i
terapijska strategija
Tuzla, juni 2018. godine
SAŽETAK
Hodgkinov limfom (HL) je zloćudna bolest porijeklom iz limfnog tkiva, odnosno,
porijeklom iz B-limfocita. Bolest je okarakterisana atipičnim oblikom ćelija, tzv. Reed-
Sternberg Hodgkinove ćelije koje se nalaze u limfnom čvoru, te su najznačajnije za
Hodgkinovu bolest. Navedene ćelije okružene su upalnim infiltratom koji varira zavisno od
oblika bolesti. Tako Hodgkinov limfom možemo podijeliti na nodularni limfocitni
predominantni Hodgkinov limfom, koji čini 5% bolesti, te klasičan Hodgkinov limfom koji
čini preostalih 95%, i može se podijeliti na četiri podvrste: nodularna skleroza, miješana
celularnost, klasični Hodgkinov limfom bogat limfocitima i klasični Hodgkinov limfom
siromašan limfocitima. Sve navedene podvrste imaju svoja karakteristična histološka
obilježja. Hodgkinov limfom rijetka je bolest koja ima bimodalnu dobnu distribuciju s
najvećom učestalošću javljanja kod pacijenata od 15-35 godina, te kod pacijenata od 60 i
više godina. Iako jedinstveni uzrok Hodgkinove bolesti nije poznat, u etiologiji veliku
ulogu igraju genetske promjene i infekcije virusima od kojih je predominantan uticaj
Epstein – Barr virusa (EBV), te mutagene promjene koje uzrokuju konstitutivnu aktivnost
NF-κB signalnog puta. Hodgkinov limfom se dijagnostificira biopsijom te korištenjem
imunohistohemijskih metoda. Kod pacijenta se pojavljuje bezbolno uvećanje jednog ili
više limfnih čvorova, jednostrano. Najčešće zahvaćene regije su vrat i supraklavikularna
regija. Kod četvrtine bolesnika prisutni su B simptomi u koje ubrajamo: gubitak tjelesne
težine (>10% u 6 mjeseci), pojačano noćno znojenje i povišenu tjelesnu temperaturu
(>38°C) bez infekcije. Hemoterapija, zajedno sa radioterapijom, indicirana je u ranom
obliku bolesti. U razvijenom obliku bolesti preporučuje se samo hemoterapija, mada
postoje i iznimke kada se u modalitet liječenja uključuje i radioterapija. Odnedavno su u
upotrebu uključena i monoklonalna antitijela. U liječenju se najčešće koristi kombinovana
hemoterapija ABVD koja se sastoji od doksorubicina ili adriamicina, bleomicina,
vinblastina i dakarbazina. Danas postoje različite kombinacije hemoterapeutika, međutim
zbog najmanje toksičnosti ABVD terapija je terapija izbora kod većine bolesnika.
Desetogodišnje preživljavanje bolesnika s Hodgkinovom bolešću danas iznosi preko 80%.
Od otkrića hemoterapije i njihove primjene u liječenju bolesti, Hodgkinov limfom je
primjer uspjeha medicine u liječenju nekad neizlječive bolesti.
Ključne riječi: Hodgkinov limfom, Reed-Sternberg ćelije, hemoterapija, radioterapija
SUMMARY
Hodgkin's lymphoma (HL) is a malignant disease originating from the lymphatic tissue,
that is, originating from B-lymphocytes. The disease is characterized by atypical cell
shape, the so-called. Reed - Sternberg Hodgkin's cells found in the lymph node, and are the
most significant for Hodgkin's disease. These cells are surrounded by an inflammatory
infiltrate that varies depending on the form of the disease. So, Hodgkin's lymphoma can be
divided into nodular lymphocytic dominant Hodgkin's lymph, which accounts for 5% of
the disease, and the classical Hodgkin's lymph that accounts for the remaining 95%, and
can be divided into four subspecies: nodular sclerosis, mixed cell, classical Hodgkin's
lymph lymphocytes rich in lymphocytes and classic Hodgkin's lymphoma poor
lymphocytes. All of these subspecies have their own histological characteristics. Hodgkin's
lymphoma is a rare disease with bimodal age distribution with the highest frequency of
reporting in patients aged 15-35, as well as in patients aged 60 and over. Although the
unique cause of Hodgkin's disease is not known, genetic changes and viral infections play
a major role in the etiology, of which the dominant influence of Epstein-Barr virus (EBV)
is dominant, as well as mutagenic changes that cause the constituent activity of the NF-κB
signaling pathway. Hodgkin's lymphoma is diagnosed by biopsy and the use of
immunohistochemical methods. Patient appears painlessly enlargement of one or more
lymph nodes, one-sided. The most commonly affected regions are the neck and supra-
vascular region. In a quarter of patients, there are B symptoms that include: weight loss (>
10% in 6 months), increased night sweats and fever (> 38 ° C) without infection.
Chemotherapy, together with radiotherapy, is indicated in the early form of the disease. In
the developed form of the disease only chemo is recommended, but there are exceptions
when radiotherapy is included in the treatment modality. Recently monoclonal antibiotics
have been included in the use. Combined chemotherapy ABVD, consisting of doxorubicin
or adriamine, bleomycin, vinblastine and dacarbazine, is commonly used in the treatment.
Today there are different combinations of chemotherapeutics, but due to the least difficulty
of ABVD therapy, the choice of therapy is for most patients. Ten-year survival of patients
with Hodgkin's disease today is over 80%. From the discovery of chemotherapy and its
application in the treatment of the disease, Hodgkin's lymph is an example of the success
of medicine in the treatment of once unhealthy diseases.
Keywords: Hodgkin's lymph, Reed-Sternberg cells, chemotherapy, radiotherapy
1
1.
UVOD
Hodgkinov limfom (HL) je zloćudna bolest porijeklom iz limfnog tkiva, a okarakterisana
je pojavom manjeg broja raspršenih mononuklearnih i multinuklearnih tumorskih ćelija.
Nastaje iz B limfocita germinalnog centra genetskim mutacijama nastalim pod uticajem
vanjskih i predisponirajućih faktora. Hodgkinova bolest jedan je od primjera uspješnog
napretka i velikih otkrića medicine iz razloga što je od 100% smrtnosti početkom i
sredinom 20. vijeka, postala izlječiva bolest, primjenom kombinovane hemoterapije.
Najraniji zapis opisivanja Hodgkinova limfoma datira iz 1666. godine kada Malpighi vrši
autopsiju osamnaestogodišnje djevojke s povećanim čvorovima na slezeni. Hodgkinov
limfom prvi put je opisan 1832. godine od strane doktora Thomasa Hodgkina, koji je prvi
opisao abnormalnosti u limfnom tkivu. Hodgkin je proučio sedam pacijenata s povećanim,
ali bezbolnim limfnim čvorovima, te zapažanja objavio u časopisu „
Medical-Chirurgical
Society Transactions
“. 1872. godine Langhans opisuje Hodgkinov limfom na celularnom,
mikroskopskom nivou. Carl Sternberg 1898. i Dorothy Reed 1902. godine opisuju ćelije
karakteristične za tumor, Reed-Sternbergove ćelije (RS ćelije). Prvi pokušaji liječenja,
mada neuspješni, potiču od Hodgkina. Prva racionalnija terapija koja nije uključivala
radikalne hirurške resekcije je bila radioterapija upotrijebljena 1902. godine. Radioterapija
postaje popularna između 1940.-1960-ih godina, kada se javljaju i prvi rezultati uspješnog
liječenja. Hemoterapija ulazi u primjenu 1964. godine, te kombinacija četiri lijeka
mekloretilamina,vinkristina, prokarbazina i prednizona (MOPP) pokazuje uspjeh liječenja
u 70% slučajeva (Lakhtakia i Burney, 2015). Međutim, danas se Hodgkinov limfom liječi
primjenom modernih hemoterapeutika i radioterapije te novootkrivenih monoklonalnih
antitijela sa uspjehom liječenja većim od 80% (Vrhovac, Jakšić i Reiner, 2008).
