Onkogeni i karcinomi

SADRŽAJ

1.UVOD .................................................................................................................................

2. Genetska teorija onkogeneze .............................................................................................

2.1. Protoonkogeni ..........................................................................................................

2.2. Onkogeni – ćelijski rast i dioba ................................................................................

2.3. Klasifikacija onkogena .............................................................................................

2.4. Vrste onkogena i mehanizam djelovanja .................................................................

2.5. Uloga onkogena u razvoju tumora ...........................................................................

2.6. Genomska promjena i karcinogeneza ......................................................................

3. Onkogeni i karcinomi ........................................................................................................

3.1. Onkogeni i karcinom pluća ......................................................................................

3.2. Onkogeni i karcinom grlića maternice .....................................................................

3.2.1. Uticaj virusnih onkoproteina E6 i E7 ..........................................................

3.3. Onkogeni i hronična granulocitna leukemija ...........................................................

3.4. Onkogeni i kolorektalni karcinom ...........................................................................

3.4.1. Geneza kolorektalnog karcinoma ................................................................

4. ZAKLJUČAK ....................................................................................................................

5. LITERATURA ..................................................................................................................

1. UVOD

Onkogeni su geni koji upravljanju kontrolom rasta i diferencijacijom neoplastičnih

stanica. Do prvih spoznaja o postojanju takvih gena došlo se istraživanjem retrovirusa. Tipični
retrovirus ima genom koji se sastoji do 3 gena: gag – kodira kapsidne proteine; pol – kodira
reverznu   transkriptazu;   env   –   kodira   proteine   ovojnice.   Takve   gene   imaju   neki
sporotransformirajući   virusi   (virus   mišje   leukemije,   virus   ptičje   leukoze,   virus   leukemije
mačaka). Ti su virusi infektivni i oni izazivaju nastanak limfoma i leukemija u organizmu
domaćina. Njih karakterizira dugi inkubacijski period potreban da bi se razvila neoplastična
bolest.   Osim   njih   postoje   i   akutno-transformirajući   retrovirusi   koji   induciraju   stvaranje
neoplazmi u vrlo kratkom vremenu. Ti virusi nisu jako infektivni i izolirani su iz različitih
tumora npr. Virus Rousov-og sarkoma kod pilića. Takvi virusi uz tri prethodno nabrojana
gena   sadrže   i   src   gen.   Taj   gen   je   potreban   za   transformaciju   stanice   i   naziva   se   virusni
onkogen   (v-onc).     Dosad   je   poznato   oko   20   virusnih   onkogena   povezanih   s   akutno-
transformirajućim retrovirusima. Ti virusi imaju skraćeni gen, a skraćeni dio je zamijenjen sa
v-onc.   Takvi   se   virusi   mogu   replicirati   samo   u   stanicama   koje   su   konificirane   sa   tzv.
pomoćnim kompetentnim virusom koji nadomješta funkcije retrovirusa koje mu nedostaju (1).

kvalitativna i kvantitativna razlika između regulacijskih proteina za rast i transformaciju
stanice kodiranih između protoonkogena i od strane staničnih ili virusnih onkogena. Produkti
mnogih onkogena su funkcionalni analozi proteina uključenih u normalne signalne putove u
stanici koji započinju vezanjem liganda za receptor na staničnoj membrani, a završavaju
staničnom proliferacijom ili promjenom u nekoj drugoj staničnoj funkciji (3).

2.2. Onkogeni – ćelijski rast i dioba

Proto-onkogen je normalan gen, koji kodira proteine, značajne za regulaciju ćelijskog rasta i
diferencijacije. Najčešće kodira proteine koji su uključeni u prenosnim signalnim procesima
mitogena. Postaje onkogen poslije mutacije ili povećane ekspresije.
Onkogen je modifikovani gen, koji kodira protein od značaja za :



pretvaranje normalne ćelije u tumorsku



povećanje maligniteta tumorske ćelije.

Proto-onkogen može postati onkogen posle male modifikacije njegove originalne funkcije.

Osnovna tri tipa aktivacije onkogena su:

1) Mutacije proto-onkogena dovodi do promjena u strukturi kodiranog proteina što za

posljedicu ima:



povećane enzimske aktivnosti (mutacija samo u jednoj amino kiselini može imitirati
stanje stalne fosforilacije tj aktivacije)



povaćanja njegove stabilnosti, tj nemogućnosti njegove razgradnje što produžava
njegovo postojanje i vrijeme njegovog efekta

2) Genske duplikacije dovode do povećanje ekspresije gena sa povećanom količinom

proteina

3) Hromozomske translokacije koje dovode do ekspresije gena u pogrešnoj ćeliji u

pogrešno vrijeme ili do stvaranja aktivnih hibridnih proteina. Ekspresija gena
«fuzionisanog» proteina može biti velika. Dio takvog proteina može normalno uticati na
signalni prenos u malim količinama. U slučaju njegove povećane produkcije i signali u
kojima učestvuje su aktivni. Ne postoji mogućnost inhibicije aktivnosti ovakvog proteina (3).

2.3. Klasifikacija onkogena

Postoji nekoliko klasifikacija onkogena, zasnovanih ili na mjestu ispoljavanja efekta, ili
na hronologiji događaja u ćelijskom ciklusu, ali za sada ni jedna nije prihvaćena kao
standard.
Onkogeni utiču na rast i diobu ćelija. Posljedica njihove aktivacije je povećana količina i
aktivnost faktora rasta, povećan broj receptora za faktore rasta, povećana aktivnost
proteina koji čine signalni put ili je povećano stvaranje transkriptornih faktora (1).

PRODUKTI ONKOGENA

EFEKTI

ONKOGEN

FAKTORI RASTA

Povećano stvaranje faktora
rasta

c-sis

RECEPTOR TIROZIN
KINAZA

Povećana ekspresija receptora
za faktore rasta čime ćelija
postaje senzitivnija ne EGF,
VEGF, FGF, PDGF...

HER/neu, c-erb-B2
(Epidermal growth factor
receptor
Neurogloiblastoma
Erytroblastosis omcogen)

REGULATORNE GTPaze

Smanjenje regulatornih
GTPaza (neograničena
indukcija GTP od strane
kinaza) što dovodi do
povećanja signalnog prrenosa

Ras
(Mendelian Inheritance in
Man)

CITOPLAZMATSKE
TIROZIN KINAZE

Dezinihibicija aktivirajućih
kinaza

c-abl
(Abelson)
Ber
(Breakpoint cluster region)

CITOPLAZMATSKE
SERIN/TREONIN KINAZE
I NJIHOVE SUBJEDINICE

Prekomjerno stvaranje kinaza
u signalnom prijenosu

Raf
(Mendelian Inheritance in
Man)

TRANSKRIPCIONI
FAKTORI

Produkti onkogena se vezuju
za transkriptorne faktore u
nukleusu i izazivaju ulazak
ćelije u diobeni ciklus uz
aktivaciju DNA transkripcije

c-myc
((Myelocitomatosis)

Tabela 1. Primjeri onkogena i njihovih produkata

2.4. Vrste onkogena i mehanizam djelovanja

Onkogeni čiji su proteinski produkti locirani u jezgri imaju ulogu u regulaciji

transkripcije   i   ekspresiji   gena.   Tu   spadaju   myc   (c-myc,   n-myc,   l-myc);     c-myb   i   c-fos
onkogeni. Oni se vežu na DNK i reguliraju transkripciju mnogih staničnih gena.   Produkti
myc i fos onkogena su također povezani sa malim ribonukleoproteinima iz stanične jezgre
koji   sudjeluju   u   posttranskripcijskoj   transformaciji   RNK.   Oba   onkogena   i   myc   i   fos   su
eksprimirani  tijekom  prelaska stanice  iz  Go  u  G1  fazu  staničnog  ciklusa,  te su  važni za
ekspresiju drugih gena važnih u mitotički aktivnih stanica.
Većina proteinskih produkata onkogena pokazuje svoje djelovanje vezanjem na receptore na
staničnoj membrani ili u citoplazmi, te su to proteini uglavnom s protein-kinaznom aktivnošću
ili proteini koji kataliziraju fosforilaciju tirozinskih skupina ili treonin-serinskih skupina. Na
taj   način   fosforilacija   proteina   predstavlja   najvažniji   mehanizam   u   regulaciji   staničnih
funkcija. Ta grupa onkogena ulazi u src - gensku porodicu i oni svi imaju homolognu tirozin-
kinaznu sekvencu. Neki od tih onkogena kodiraju i faktore rasta, pa je tako genski produkt sis
onkogena   faktor   rasta   porijeklom   iz   trombocita   (platelate   derived   growth   factor)   koji   je
snažan mitogen za fibroblaste, endotelne i dr. stanice.
RAS   porodicu   onkogena   čine   tri   gena:   H–ras,   otkriven   kod   Virusa   Harvey-evog   mišjeg
sarkoma; K-ras, otkiriven kod Virusa Kirsten-ovog mišjeg sarkoma i N-ras, stanični onkogen