Smjernice Dobre proizvo

ke prakse

Uvod

Farmaceutska industrija u Evropskoj uniji održava visoke standarde Obezbje

enja kvaliteta u

razvoju, proizvodnji i kontroli ljekova. Postupkom za izdavanje dozvole za lijek obezbije

ena

je usaglašenost ljekova sa važe

im zahtjevima u pogledu bezbjednosti, kvaliteta i efikasnosti,

koju procjenjuju nadležne institucije. Postupkom za izdavanje dozvole za proizvodnju
obezbije

eno je da svi ljekovi koji imaju dozvolu za lijek na evropskom tržištu budu

proizvedeni/uvezeni od strane proizvo

a koji posjeduju dozvolu za proizvodnju i koji su

redovno inspektovani od strane nadležnih institucija, uz na

ela Upravljanja rizicima kvaliteta.

Dozvola za proizvodnju neophodna je svim proizvo

ima ljekova u Evropskoj uniji, bez

obzira da li je lijek u prometu u Uniji ili van nje.

Dvije direktive koje propisuju na

ela i smjernice Dobre proizvo

ke prakse (Good

Manufacturing Practice, GMP) za ljekove, usvojene su od strane Komisije Evropske unije.
Direktiva 2003/94/EC se odnosi na ljekove koji se koriste u humanoj medicini, dok se
Direktiva 91/412/EEC odnosi na ljekove koji se koriste u veterinarskoj medicini. U saglasnosti
sa ovim na

elima objavljene su detaljne smjernice u Vodi

u za Dobru proizvo

ku praksu,

koje

e se koristiti prilikom procjene dokumentacije za izdavanje dozvole za proizvodnju

ljekova i kao osnova za inspekciju proizvo

a ljekova.

ela Dobre proizvo

ke prakse i detaljne smjernice odnose se na sve proizvodne postupke

za koje je potrebna dozvola prema

lanu 40 Direktive 2001/83/EC,

lanu 44 Direktive

2001/82/EC i

lanu 13 Dirketive 2001/20/EC, izmijenjene i dopunjene. Smjernice Dobre

proizvo

ke praksa odnose se i na sve ostale farmaceutske proizvodne postupke, kao što su

oni koji se obavljaju u bolnicama.

Sve države

lanice i industrija su se saglasile da se u proizvodnji ljekova koji se koriste u

veterinarskoj medicini primenjuju isti zahtjevi smjernica Dobre proizvo

ke prakse koji se

primenjuju i u proizvodnji ljekova koji se koriste u humanoj medicini. Izvjesne osobenosti u
smjernicama Dobre proizvo

ke prakse date su u dva posebna aneksa namijenjena ljekovima

koji se koriste u veterinarskoj medicini i imunološkim ljekovima za primjenu u veterinarskoj
medicini.

Vodi

sa smjernicama se sastoji od tri dijela i dopunjen je nizom aneksa. Dio I obuhvata

ela Dobre proizvo

ke prakse za proizvodnju ljekova. Dio II obuhvata smjernice Dobre

proizvo

ke prakse za aktivne supstance koje se upotrebljavaju kao polazne supstance u

proizvodnji ljekova. Dio III obuhvata dokumenta povezana s Dobrom proizvo

kom

praksom, koja razjašnjavaju regulatorna o

ekivanja.

Poglavlja iz “osnovnih zahtjeva” Dijela I zasnivaju se na na

elima definisanim u Direktivama

2003/94/EC i 91/412/EEC. Poglavlje 1 "Upravljanje kvalitetom" daje osnovni koncept
obezbje

enja kvaliteta koji se primenjuje u proizvodnji ljekova. Stoga, u svakom sljede

poglavlju data su na

ela koja daju kratak pregled ciljeva obezbje

enja kvaliteta koji se odnose

na to poglavlje i dio teksta koji proizvo

u obezbje

uje dovoljno detalja kako bi bio upoznat

sa zna

ajnim principima koje treba uzeti u obzir prilikom implementacije na

ela.

Prema revidiranom

lanu 47 i

lanu 51, respektivno, Direktive 2001/83/EC odnosno Direktive

2001/82/EC, kako su izmijenjene i dopunjene, Komisija Evropske unije je propisala i objavila
detaljne smjernice o na

elima Dobre proizvo

ke prakse za aktivne supstance koje se

upotrebljavaju kao polazne supstance u proizvodnji ljekova. Dio II ustanovljen je na osnovu

smjernice izra

ene na nivou ICH, objavljene kao smjernica ICH Q7A o „aktivnim

farmaceutskim sastojcima“. Ima proširenu primjenu i u sektoru humane medicine i
veterinarske medicine.

Osnovnim zahtjevima Dobre proizvo

ke prakse, predstavljenim u Dijelu I i Dijelu II, dodati

su posebni aneksi u kojima su dati detaljni zahtjevi u vezi sa specifi

nim podru

jima primjene.

Za neke proizvodne procese, primenjuju se razli

iti aneksi istovremeno (npr. aneks o sterilnim

proizvodima i aneks o radiofarmaceutskim, odnosno biološkim proizvodima).

Glosar nekih termina koji se koriste u smjernicama nalazi se poslije aneksa. Dio III namijenjen
je da obuhvati niz dokumenata povezanih sa GMP, koji nisu detaljne smjernice o na

elima

Dobre proizvo

ke prakse propisanim Direktivama 2003/94/EC i 91/412/EC. Cilj Dijela III

je da razjasni regulatorna o

ekivanja i treba ga posmatrati kao izvor informacija o aktuelnim

primjerima najbolje prakse. Detalji o primjenjivosti bi

e zasebno opisani u svakom

dokumentu.

Smjernice ne obuhvataju aspekte bezbjednosti osoblja zaposlenog u proizvodnji. To može biti
od izuzetnog zna

aja u proizvodnji nekih ljekova kao što su visoko reaktivni, biološki i

radioaktivni ljekovi. Ova pitanja ure

ena su u drugim propisima Unije ili u nacionalnim

propisima.

Smjernice podrazumijevaju da su zahtjevi iz dozvole za lijek koji se odnose na bezbjednost,
kvalitet i efikasnost, sistemski inkorporirani u sve proizvodne, kontrolne i postupke puštanja
serije lijeka u promet nosioca dozvole za lijek.

Proizvodnja ljekova se tokom dugog niza godina obavlja u skladu sa smjernicama Dobre
proizvo

ke prakse, tako da ona nije regulisana CEN/ISO standardima. CEN/ISO standardi

su razmatrani, ali terminologija ovih standarda nije implementirana u ovom izdanju. Uzeto je u
obzir da postoje prihvatljive metode, pored onih koje su opisane u Smjernicama, kojima se
mogu dosti

i principi Upravljanja kvalitetom. Smjernicama se ne želi sprije

iti razvoj novih

koncepata ili novih tehnologija koje su validirane i koje obezbje

uju nivo Upravljanja

kvalitetom koji je najmanje isti kao onaj zahtijevan smjernicama.

Smjernice Dobre proizvo

ke prakse se redovno ažuriraju kako bi odražavale kontinuirano

poboljšanje najboljih praksi u podru

ju kvaliteta. Izmjene

e biti dostupne javnosti na internet

stranici Evropske komisije.

Važe

a je poslednja ažurirana verzija Vodi

a sa smjernicama, objavljena na internet stranici

Evropske Komisije (EudraLex - Volume 4 Good manufacturing practice (GMP) Guidelines).

http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4/index_en.htm

održavanjem i kontinuiranim unapre

ivanjem sistema koji omogu

uje konzistentnu isporuku

proizvoda s odgovaraju

im svojstvima kvaliteta;

(ii) saznanjima o proizvodu i procesu upravlja se kroz sve faze životnog ciklusa;

(iii) da su ljekovidizajnirani i razvijeni na na

in da uzimaju u obzir zahtjeve Dobre

proizvo

ke prakse;

(iv) da su postupci proizvodnje i kontrole kvaliteta jasno definisani i da je Dobra
proizvo

ka praksa usvojena;

(v) da su odgovornosti rukovodioca jasno utvr

ene;

(vi) ure

enja postoje za proizvodnju, snabdijevanje i upotrebu ispravnih polaznih materijala

i materijala za pakovanje, odabir i pra

enje dobavlja

a i za provjeru da svaka isporuka

dolazi iz odobrenog lanca snabdijevanja;

(vii) postoje procesi kako bi se osiguralo upravljanje ugovornim aktivnostima;

(viii) utvr

eno je stanje kontrole i održava se razvojem i koriš

enjem efikasnog sistema

pra

enja i kontrole za izvo

enje procesa i kvalitet proizvoda.

(ix) Rezultati pra

enja proizvoda i procesa uzimaju se u obzir prilikom puštanja serije u

promet, prilikom istraživanja odstupanja, i, s ciljem preduzimanja preventivnih mjera kako
bi se izbjegla potencijalna odstupanja u budu

nosti.

(x) vrše se sve potrebne kontrole me

uproizvoda, i sve druge kontrole u toku procesa i

validacije;

(xi) kontinuirano unapre

ivanje je olakšanoimplementacijom poboljšanog kvaliteta koji

odgovara trenutnom nivou procesa i poznavanja proizvoda.

(xii) postoje dogovori za prospektivnu evaluaciju planiranih izmjena i njihovo odobrenje
prije sprovo

enja, uzimaju

i u obzir regulatorna obavještenja i odobrenja kada je to

potrebno;

(xiii) nakon implementacije bilo kakve promjene, sprovodi se evaluacija kako bi se
potvrdilo da su postignuti ciljevi kvaliteta i da ne postoji nenamjeran štetan uticaj na
kvalitet proizvoda;

(xiv) odgovaraju

i nivo analize uzroka treba primijeniti tokom istraživanja odstupanja,

sumnje na defekt kvaliteta prozvoda i drugih problema. To se može odrediti pomo

u na

ela

Upravljanje rizicima kvaliteta. U slu

ajevima kada se ne može utvrditi pravi uzrok(uzroci),

treba obratiti pažnju na identifikovanje najvjerovatnijeg uzroka i njegovo rješavanje. U
slu

aju sumnje na ljudsku grešku ili identifikovanja ljudske greške kao uzroka, to bi trebalo

obrazložitiuz vo

enje ra

una da se nisu previdjele procesne, proceduralne ili sistemske

greške ili problemi, ako postoje. Odgovaraju

e korektivne i/ili preventivne mjere (CAPAs)

treba identifikovati i preduzeti kao odgovor na istraživanje. Efikasnost tih mjera treba pratiti
i ocjenjivati, u skladu s na

elima upravljanja rizicima kvaliteta.

(xv) da se ljekovi ne prodaju, niti isporu

uju prije nego što kvalifikovano lice (Qualified

Person) potvrdi da je svaka serija proizvedena i kontrolisana u skladu sa zahtjevima dozvole

za lijek i svim drugim propisima koji se odnose na proizvodnju, kontrolu kvaliteta i
puštanje serije lijeka u promet;

(xvi) postoje zadovoljavaju

i uslovi koji obezbje

uju, koliko god je mogu

e, da

skladištenje, distribuciju i rukovanje ljekovima ne uti

u na promjenu njihovog kvaliteta u

toku predvi

enog roka upotrebe;

(xvii) postoji proces za interne provjere, odnosno provjere kvaliteta na osnovu kojih se
redovno procjenjuje efikasnost i primenljivost Farmaceutskog sistema kvaliteta.

1.5 Više rukovodstvo ima krajnju odgovornost da obezbijedi postojanje efikasnog Farmaceutskog
sistema kvaliteta, sa odgovaraju

im resursima i definisanim ulogama, odgovornostima i

ovlaš

enjima, saopštenim i implementiranim unutar cijele organizacije. Rukovo

enje i aktivno

eš

e višeg rukovodstva u Farmaceutskom sistemu kvaliteta je veoma zna

ajno. Ovo rukovo

enje

treba da osigura podršku i posve

enost osoblja na svim nivoima i pozicijama unutar organizacije

Farmaceutskom sistemu kvaliteta.

1.6 Treba da postoji periodi

ni pregled funkcionisanja Farmaceutskog sistema kvaliteta od strane

menadžmenta, uz u

eš

e višeg menadžmenta, kako bi se identifikovale mogu

nosti za kontinuirano

poboljšanje proizvoda, procesa i samog sistema.

1.7 Farmaceutski sistem kvaliteta treba definisati i dokumentovati. Priru

nik kvaliteta ili neki sli

dokument treba uspostaviti i on treba da sadrži opis sistema upravljanja kvalitetom, uklju

uju

odgovornosti menadžmenta.

Dobra proizvo

ka praksa za ljekove

1.8 Dobra

proizvo

ka praksa je onaj dio upravljanja kvalitetom koji obezbje

uje da se

proizvodi dosljedno proizvode i kontrolišu u skladu sa standardima kvaliteta odgovaraju

im za

njihovu namjeravanu upotrebu i zahtjevima dozvole za lijek, odobrenjem za sprovo

enje klini

kog

ispitivanja ili specifikacijom proizvoda. Dobra proizvo

ka praksa se odnosi i na proizvodnju i na

kontrolu kvaliteta. Osnovni zahtjevi Dobre proizvo

ke prakse su sljede

da su svi proizvodni postupci jasno definisani, sistematski provjeravani na osnovu ste

enog

iskustva i da obezbje

uju dosljednu proizvodnju ljekova zahtijevanog kvaliteta, a prema

specifikaciji;

ii.

da su kriti

ne faze proizvodnog procesa i zna

ajne izmjene procesa validirane;

iii.

da su obezbije

eni svi neophodni uslovi za primjenu Dobre proizvo

ke prakse,

uklju

uju



odgovaraju

e kvalifikovano i obu

eno osoblje,



odgovaraju

e objekte i prostor,



odgovaraju

u opremu i održavanje,



ispravne polazne supstance, materijal za pakovanje i etikete,



odobrene procedure i uputstva u skladu sa Farmaceutskim sistemom kvaliteta,



i odgovaraju

i na

uvanja i transporta;

iv.

da su uputstva i procedure napisani instruktivnim, jasnim i nedvosmislenim jezikom i
posebno prilago

eni postoje

im uslovima;

da se procedure ispravno sprovode i da su operateri obu

eni;

vi.

da se u toku proizvodnog procesa vode zapisnici, ru

noi/ili elektronski, a kojima se potvr

uje

da su sve faze, definisane procedurama i uputstvima, u potpunosti izvršene i da kvantitet i
kvalitet proizvoda odgovaraju o

ekivanom;

vii.

Svako zna

ajno odstupanje mora biti dokumentovano i istraženo sa ciljem utvr

ivanja

uzroka i sprovo

enja odgovaraju

ih korektivnih i preventivnih mjera;

viii.

da je dokumentacija o proizvodnji, uklju

uju

i i distribuciju, na osnovu koje je mogu

proizvoda i procesa, treba da se sprovode redovni periodi

ni pregledi kvaliteta svih ljekova koji

imaju dozvolu lijek, uklju

uju

i i one koji su namijenjeni isklju

ivo izvozu. Ovakvi pregledi treba

da se obavljaju i dokumentuju na godišnjem nivou, uzimaju

i u obzir i prethodne preglede, i treba

da obuhvate najmanje:

preglede polaznih materijala uklju

uju

i materijale za pakovanje koji se koriste u

proizvodnji, posebno onih iz novih izvora snabdevanja, a naro

ito preglede slijedljivosti

lanca snabdijevanja aktivnih supstanci;

ii.

pregled kriti

nih procesnih kontrola i rezultata ispitivanja gotovog proizvoda;

iii.

pregled svih serija proizvoda koje ne odgovaraju utvr

enoj specifikaciji i sprovedene

istrage;

iv.

pregled svih zna

ajnih odstupanja ili neusaglašenosti, odgovaraju

ih istraga i efikasnost

proisteklih sprovedenih korektivnih i preventivnih mjera;

pregled svih izmjena procesa ili analiti

kih metoda;

vi.

pregled podnijetih, odobrenih, ili odbijenih varijacija odnosno izmena i dopuna dozvole
za lijek, uklju

uju

i i one u registracionim dosijeima za zemlje tre

eg svijeta (samo

izvoz);

vii.

pregled rezultata programa pra

enja stabilnosti sa prikazom bilo kakvih nepovoljnih

trendova;

viii.

pregled svih povra

aja, reklamacija i povla

enja proizvoda iz prometa a koji su u vezi sa

kvalitetom, kao i blagovremeno sprovedenih istraga;

ix.

pregled adekvatnosti prethodno sprovedenih korektivnih mjera u vezi sa proizvodnim
procesom ili opremom;

za nove dozvole za lijek i varijacije odnosno izmene i dopune dozvole za lijek, pregled
ispunjavanja obaveza posle puštanja u promet;

xi.

pregled statusa kvalifikacije relevantne opreme i pomo

nih sistema za proizvodnju npr.

HVAC, sistemi za vodu, komprimovane gasove i drugo;

xii.

pregled tehni

kih ugovora kako su definisani u Poglavlju 7 u cilju potvr

ivanja njihove

ažuriranosti.

1.11 Proizvo

i nosilac dozvole za stavljanje lijeka u promet, ako nije u pitanju isto pravno lice,

moraju da analiziraju rezultate ovih pregleda i izvrše procjenu da li treba da se preduzmu
korektivne ili preventivne mjere ili da se izvrši bilo kakva revalidacija, na osnovu Farmaceutskog
sistema kvaliteta. Treba da postoje procedure za kontinuirano upravljanje i pregled ovih aktivnosti,
a efikasnost tih procedura treba da se provjeri tokom internih provjera. Pregledi kvaliteta proizvoda
mogu da budu grupisani prema vrsti proizvoda, npr.

vrsti, te

ni farmaceutski oblici, sterilni

proizvodi itd, gdje je to nau

no opravdano.

U slu

aju da nosilac dozvole za stavljanje lijeka u promet nije i proizvo

tog lijeka, mora da

postoji tehni

ki ugovor koji utvr

uje odgovornost svake od ugovornih strana u pripremi pregleda

kvaliteta proizvoda.

Upravljanje rizicima kvaliteta

1.12 Upravljanje rizicima kvaliteta je sistemski proces procjene, kontrole, obavještavanja i pregleda
rizika po kvalitet lijeka. Može da se primijeni proaktivno i retrospektivno.

1.13 Na

ela Upravljanja rizicima kvaliteta su sljede

- procjena rizika po kvalitet zasniva se na nau

nim saznanjima, iskustvu u vezi sa procesom i u

krajnjem je povezana sa zaštitom pacijenata