Marina Rajič
Marina Rajič
2010/2011
Tehnološki fakultet
Novi Sad
TEHNOLOGIJA FARMACEUTSKIH
PROIZVODA
prof. dr Zoran Zeković
Tehnologija farmaceutskih proizvoda
prof. dr Zoran Zeković
~
1
~
PITANJA I ODGOVORI ZA USMENI ISPIT IZ TEHNOLOGIJE FARMACEUTSKIH PROIZVODA
1.
Farmakološki aktivne supstance prema poreklu i načinu dobijanja. Putevi dobijanja novih FAS
2.
Teorijske osnove extrakcije lekovitog bilja – Fick-ovi zakoni
3.
Jednačina materijalnog bilansa pri stacionarnom stanju
4.
Specifičnost extrakcije lekovitog bilja – koeficijenti prenosa mase
5.
Osnovni principi extrakcije lekovitog bilja – Č/T extrakcija u trougaonom dijagramu
6.
Izbor rastvarača – intenzifikacija extrakcije
7.
Postupci extrakcije droge za dobijanje galenskih preparata prema farmakopeji
8.
Postupci extrakcije droge u industrijskim razmerama u cilju dobijanja čistih FAS
9.
Galenski preparati – oficinalni i neoficinalni
10.
Extrakti (
Extracta fluida
,
Extracta
spissa
,
Extracta
sicca
, tinkture) – primeri oficinalnih preparata
11.
Osnovni principi protivstrujne extrakcije i uređaji za kontinualnu protivstrujnu extrakciju
12.
Extrakcija T/T – jednostupna i višestupna (istostrujna i protivstrujna extrakcija)
13.
Uređaji za T/T extrakciju
14.
Proizvodnja FAS na primeru kardiotoničnih glikozida (
Digitalis
lanata
Ehrh. i
Digitalis
purpurea
L.)
15.
Konzerviranje biljnog materijala sušenjem
16.
Tipovi sušara za lekovito bilje
17.
Dobijanje primarnih glikozida digitalisa – izbor rastvarača
18.
Industrijski postupak za dobijanje komplexa lanatozida ABC (LABC) metanolom
19.
Industrijski postupak za dobijanje komplexa LABC etilacetatom
20.
Razdvajanje primarnih glikozida digitalisa (LA, LB, LC) T/T extrakcijom – izbor sistema rastvarača i odnosa
komponenata u sistemu
21.
Industrijski postupak za dobijanje lanatozida C iz komplexa LABC
22.
Dobijanje sekundarnih glikozida digitalisa
23.
Postupci dobijanja digitoxina i digoxina
24.
Proizvodnja FAS na primeru alkaloida (extrakcija, prečišćavanje i razdvajanje alkaloida sorpcionim postupcima)
25.
Tehnološki postupak proizvodnje ergotamina (ergotamintartarata)
26.
Tehnološki postupak prizvodnje ergotoxin alkaloida i ergometrina
27.
Proizvodnja dihidroergokristina
28.
Dobijanje hidrogenovanih alkaloida
29.
Tehnološki postupci za proizvodnju opijumskih alkaloida iz makovih čaura
30.
Dobijanje hioscijamina, atropina i skopolamina
31.
Tehnološki postupak za proizvodnju alkaloida derivata purina. Dobijanje kofeina extrakcijom
32.
Dobijanje alkaloida biljaka
Ephedra
vrsta i alkaloida mrazovca (
Capsicum
annum
)
33.
Etarska ulja – dobijanje etarskih ulja destilacijom pomoću vodene pare
34.
Dobijanje etarskih ulja extrakcijom lako isparljivim rastvaračima
35.
Dobijanje etarskih ulja gasovima pod pritiskom (tečnim i superkritičnim CO
2
)
36.
Proizvodnja FAS – organopreparata iz sirovina animalnog porekla (tkiva, organi, tkivne tečnosti). Opšte o tehnologiji
organopreparata: konzerviranje sirovina životinjskog porekla, extrakcija, prečišćavanje i FAS
37.
Proizvodnja tireoidnih hormona iz štitne žlezde (tireoidin, tireoglobulin)
38.
Proizvodnja ACTH iz hipofize
39.
Proizvodnja insulina
40.
Hormoni srži nadbubrežne žlezde (adrenalin i noradrenalin)
41.
Hormoni kore nadbubrežne žlezde (kortikosteroidi)
42.
Estrogeni i gastogeni hormoni
43.
Androgeni hormoni
44.
Preparati žučnih kiselina (extrakti žuči, holna, dezoxiholna i henodezoxiholna kiselina)
45.
Proizvodnja pepsina i pankreatina
46.
Proizvodnja heparina
Tehnologija farmaceutskih proizvoda
prof. dr Zoran Zeković
~
3
~
Paralelno sa farmakološko-toxikološkim ispitivanjima nastavlja se sa hemijsko-tehnološkim ispitivanjima. Preparativni postupci
sinteze, prečišćavanje i dobijanje standardnog proizvoda prenose se iz laboratorije u polupogon u kome se razvija industrijski
proces. Zatim se radi i na razvoju odgovarajućih formulacija. Istovremeno se razvijaju analitički postupci za kontrolu kvaliteta
poluproizvoda i finalnog proizvoda, za ispitivanje stabilnosti i inkompatibilnosti pojedinih sastojaka leka. Takođe se razvijaju i
analitički postupci za ispitivanje nove supstance u različitim organima, tkivima i tečnostima, kao i metode ispitivanja metabolita.
Ako se pokaže da je nova supstanca zaista sa dobrim terapijskim svojstvima, priprema se farmakološka, toxikološka i hemijsko-
analitička dokumentacija. U saradnji sa akademskim ustanovama, trebalo bi da posluži kao podloga za poslednju fazu, klinička
ispitivanja. Kada se dobiju pozitivni klinički atesti i kad se podigne novi proizvodni pogon smatra se da je razvojni proces
završen. Međutim, i dalje se mora pratiti farmakološko dejstvo i neželjena svojstva u primeni tokom niza godina.
Prema tome razvojni put novog leka sažima plodove stalne i tesne saradnje hemičara, tehnologa, farmaceuta, farmakologa,
toxikologa, kliničkih lekara i mnogih drugih stručnih saradnika. Ovako opsežan istraživačko-razvojni projekat koji u proseku
obuhvata oko 4000 polaznih struktura sintetizovanih u laboratoriji, rezultiraće u novi lek tek posle 7-10 godina istraživačkog rada
uz učeće oko 2000 stručnjaka i njihovih saradnika. Cena ovog rada je veoma visoka (50-100 miliona $).
2. Teorijske osnove extrakcije lekovitog bilja – Fick-ovi zakoni
Proces prenosa mase u osnovi proizilazi iz procesa difuzije. Razlikujemo molekulsku i turbulentnu difuziju. Molekulska difuzija
se ostvaruje usled haotičnog kretanja molekula materije koja se prenosi, koji poseduju određenu kinetičku energiju. Što je veća
teperatura to je veća i kinetička energija molekula i njihova brzina kretanja je veća. Usled težnje sistema da uspostavi
termodinamičku ravnotežu, molekuli će se kretati sa mesta veće koncentracije ka manjoj, što predstavlja proces molekulske
difuzije. Prema tome, pokretačka snaga procesa difuzije je razlika koncentracija rastvorenih materija u fazama koje su u kontaktu.
Molekulska masa materije koja difunduje takođe utiče na proces difuzije, kao i veličina dodirne površine i debljina sloja kroz koji
se odvija difuzija. Sa porastom dodirne površine raste i brzina difuzije, dok sa porastom debljine sloja brzina opada.
Uticaj pojedinih faktora na proces difuzije matematički je izražen jednačinom koja predstavlja prvi Fikov zakon difuzije. On je
postavio hipotezu prema kojoj je molekulski prenos materije analogan prenosu toplote. Može se napisati da je količina materije
dm koja se za vreme dτ prenosi kroz površinu F pri gradijentu koncentracije dc/dx jednaka:
Ajnštajnov izraz
Drugi Fikov zakon je moguće izvesti na osnovu prvog. Zamislimo jedan cilindar čiji je poprečni presek jednak jedinici u kojoj se
odvija difuzija u pravcu x-ose cilindra. Materija koja difunduje unutar elementa zapremine cilindra, koja je ograničena dvema
uzajamno paralelnim površinama i uspravnim na osu cilindra, čije je medjusobno rastojanje dx, nagomilavaće se na sledeći način:
I II površina
x-osa
dx
U elementu zapremine cilindra koncentracija se povećava
od
c
na
.
U trodimenzionalnom sistemu jednačina ima oblik:
Ova jednačina predstavlja drugi Fikov zakon difuzije kojim se izražava promena koncentracije materije koja difunduje u
određenoj tački sistema, u zavisnosti od vremena. Prvi Fikov zakon karakteriše proces stacionarne difuzije u kome je
koncentracija materije u jednoj tački konstantna, a drugi zakon opisuje proces nestacionarne difuzije pri kojoj se koncentracija
materije u svakoj tački sistema menja.
D - koeficijent unutrašnje difuzije, zavisi od prirode rastvarača
materije koja difunduje, temperature i pritiska
k - Bolcmanova konstanta
R - univerzalna gasna konstanta
T- apsolutna temperatura
N
A
- Avogadrov broj (6,06*10
23
)
η - viskoznost
r- prečnik čestice koja difunduje
Proces prenosa mase se odvija u pravcu smanjenja koncentracije tj. ka negativnom
gradijentu koncentracije (-). Ako se sa q označi difuzioni flux količina materije koja
se prenosi u jedinici vremena može se izraziti kao:
Iz toga proizlazi da je brzina nagomilavanja materijala:
Tehnologija farmaceutskih proizvoda
prof. dr Zoran Zeković
~
4
~
3. Jednačina materijalnog bilansa pri stacionarnom stanju
Osnovne operacije pri proizvodnji aktivnih principa lekovitog bilja su Č/T i T/T extrakcija koje definišu opšti zakoni prenosa
mase, svojstva polaznog materijala i fizičko-hemijska sličnost rastvarača i supstance koja se extrahuje. Proces prenosa mase, u
opštem slučaju, predstavlja prenos materije u smeru uspostavljanja ravnoteže. Pri tome trebalo bi razmatrati 3 elementa procesa:
A) Uslovi egzistencije faza i zakoni raspodele komponenata u tim fazama izražavaju statističku zakonitost procesa. Raspodela
komponenata se izražava pomoću koeficijenta raspodele. Pri extrakciji biljnog materijala mogu se uočiti 2 faze: rastvor materije u
rastvaraču koji je apsorbovan u sirovini, i rastvor materije u rastvaraču koji opkoljava sirovinu. Pri T/T extrakciji rastvorena
materija se nalazi u jednoj fazi a druga faza je rastvarač, ove faze se uočavaju kao laka i teška faza.
B) Granični uslovi sprovođenja operacije prenosa mase određeni su početnom i krajnjom koncentracijom u obe faze. Operacija
extrakcije biljnog materijala se retko vodi do uspostavljanja ravnoteže, zato date početne i krajnje koncentracije omogućuju
određivanje neophodnih uslova za postizanje željenog cilja.
C) Brzina prenosa mase se u operaciji extrakcije određuje koeficijentima prenosa mase. Osnovni pokretač u procesu prenosa mase
je razlika koncentracija, što je ona veća to je i brzina veća. Ravnoteža u ovom procesu nastaje pri izjednačavanju brzina
premeštanja mase iz jedne u drugu fazu. Pri extrakciji biljnog materijala rastvarač je u obe faze isti, pa je c
1
=c
2
. Pri stacionarnom
prenosu mase može se postaviti sledeća bilansna jednačina:
x
2
y
1
y
1
B
y
2
A
x
1
y
2
x
1
x
2
Koncetracija u fazi L se povećava, a u fazi G smanjuje. U opštem slučaju jednačina predstavlja bilansnu liniju koja prolazi kroz
tačke A(x
1
, y
2
) i B(x
2
, y
1
). Ova linija se često naziva i radna linija. Kada su koncentracije u fazama L i G konstantne tokom
extrakcije, radna linija je prava. Jednačina materijalnog bilansa uzima u obzir samo količine materije koje se nalaze u fazama, ne
povezujući ih sa vremenom i uslovima extrakcije.
4. Specifičnost extrakcije lekovitog bilja – koeficijenti prenosa mase
Extrakcija aktivnih sastojaka iz lekovitog bilja u velikoj meri zavisi od osobina biljnog tkiva. Protoplazma živih ćelija svežeg
biljnog materijala je polupropustljiva membrana kroz koju ne mogu da prolaze aktivni sastojci rastvoreni u ćelijskom soku.
Kvašenjem ovakvog materijala, usled osmoze, dolazi do prodiranja vode (rastvarača) u ćelije. Sušenjem i drugim načinima
konzerviranja biljnog materijala, dolazi do denaturacije protoplazme tako da ćelijski zid dobija svojstva porozne sredine koja
propušta rastvorene supstance u oba pravca. U opštem slučaju, operacija extrakcije lekovitog biljnog materijala ima 2 faze. Na
početku se odvija faza kvašenja i bubrenja sirovine, a zatim faza extrakcije u užem smislu. Do kvašenja sirovine dolazi usled
prodiranja rastvarača u osušeni biljni materijal pod uticajem kapilarnih sila. Materijal od kojeg su sačinjeni ćelijski zidovi ima
difilna svojstva, pri čemu je hidrofilnost mnogo izraženija od idrofobnosti. Biljno tkivo raspolaže ogromnim brojem pora
kapilarnog tipa, u koje rastvarač prodire ispunjavajući ćelije. Vreme ispunjavanja kapilara u ćelijama tečnošću može biti vrlo
dugo, zbog prisustva vazduha u njima, koji ometa prodiranje rastvarača.
Za povećanje brzine prodiranja rastvarača može se koristiti povećanje pritiska rastvarača, vakuumiranje suvog biljnog materijala,
zamena vazduha lako rastvornim gasom (CO
2
) ili dodatak materija koje snižavaju površinski napon između tečnosti i gasa (PAM).
Istovremeno sa prodiranjem rastvarača u biljni materijal, započinje i proces rastvaranja aktivnih i drugih sastojaka. Unutar biljnog
materijala rastvarač se praktično ne kreće. Za supstance koje se nalaze na površini čestica sirovine, difuzioni sloj je manji zbog
poboljšanih hidrodinamičkih uslova. Prema tome, brzina rastvaranja materije unutar čestica biljnog materijala biće određena
brzinom prelaza mase kroz poroznu sredinu, a na površini čestica brzinom prelaza mase od površine tela. Pošto proces prelaza
mase može biti veoma ubrzan podešavanjem hidrodinamičkih uslova, brzina rastvaranja materijala na površini tela značajno se
povećava, tako da se u procesu extrakcije pojavljuje period brze extrakcije.
Lx
2
- Lx
1
= Gy
1
– Gy
2
-L(x
1
– x
2
) = G(y
1
- y
2
)
L - zapremina jedne faze
G - zapremina deuge faze
x
1
, x
2
– početa i krajnja koncetracija u fazi L
y
1
, y
2
– početna i krajnja koncetracija u fazi G
Tehnologija farmaceutskih proizvoda
prof. dr Zoran Zeković
~
6
~
6. Izbor rastvarača – intenzifikacija extrakcije
Pored odgovarajuće pripreme biljnog materijla, u cilju intenzifikacije extrakcije, vrsta rastvarača koji se koristi za extrakciju
aktivnih principa često igra presudnu ulogu. Izbor rastvarača za extrakciju zavisi od stepena hdrofilnosti supstance koja se želi
dobiti, pri tome važi pravilo da se slično u sličnom rastvara. Polarne supstance koje imaju visoke vrednosti dielektrične konstante,
dobro su rastvorne u polarnim rastvaračima, i obratno. Poznato je da je rastvorljivost najvećeg broja prirodnih supstanci
rastvorljiva u protičnim rastvaračima. Dobro odabran rastvarač za extrakciju trebalo bi da obezbedi što potpunije iscrpljenje droga,
odn. da omogući dobijanje visokih prinosa extrakcije. Međutim, kada se radi o dobijanju čistih supstanci, neophodno je voditi
računa i o selektivnosti extrakcije, tj. dobijanje extrakata sa minimalnim sadržajem balastnih materija i maximalnim sadržajem
aktivnih principa. Izolovanje aktivnih principa iz extrakata koji su dobijeni nedovoljno selektivnim rastvaračima, česti je vrlo
otežano i komplexno, što se odražava na značajno smanjenje prinosa.
Za extrakciju lekovitog bilja u farmaciji se najčešće primenjuje smeša alkohola i vode. Njihovim mešanjem u različitim
kvantitativnim odnosima moguće je menjanje dielektrične konstante smeše u širokim granicama, što omogućuje primenu ovakvih
smeša za extrakciju velikog broja supstanci iz biljnog materijala. Rastvarač ne utiče samo na extrakciju neke određene grupe
jedinjenja, od polarnosti rastvarača zavisi i opšta količina extrahovanih materija. Izbor rastvarača sprovodi se na različite načine.
Najčešće se vrši extrakcija sirovine različitim rastvaračima i upoređuju se dobijeni rezultati. Pri jednakim uslovima extrakcije,
najbolji od primenjivanih rastvarača će extrahovati najveću količinu željene supstance. Osim dielektrične konstante rastvarača,
veliki uticaj na rastvorljivost i brzinu difuzije u njemu imaju i druge fizičke osobine, kao što su površinski napon i viskozitet
rastvarača. Smanjenje viskoziteta i površinskog napona povoljno utiče na operaciju extrakcije, zbog toga se često dodaju PAM.
7. Postupci extrakcije droge za dobijanje galenskih preparata prema farmakopeji
Za extrakciju droga biljnog porekla prema Ph.Jug.IV primenjuju se postupci maceracije, digestije i perkolacije. Navedeni metodi
extrakcije se uglavnom koriste za dobijanje galenskih preparata iz biljnih droga na manjim skalama. Međutim, radi proizvodnje
galenskih preparata i čistih aktivnih principa u većim razmerama, primenjuju se kontinualna i višestupna protivstrujna extrakcija.
Maceracija je jednostupna extrakcija propisano usitnjene droge propisanim rastvaračima na sobnoj temperaturi. Postupak:
usitnjena droga se prelije sa 5 delova rastvarača i ostavi da macerira 5 dana, uz obavezno mućkanje ili mešanje bar 2 puta dnevno.
Zatim se macerat odvoji od droge ceđenjem i naknadnim presovanjem, ostavi 2 dana na hladnom i tamnom mestu i zatim filtrira.
Postoje i drugi postupci maceracije koji se međusobno razlkuju u odnosu rastvarač-droga i vremenu maceracije.
Remaceracija je extrakcija propisano usitnjena droge propisanim rastvaračem, najčešće 2 puta uzastopno, a primenjuje se pretežno
za extrakciju čvrstih droga. Postupak: usitnjena droga se prelije sa 3 dela rastvarača (u dobro zatvorenoj posudi na tamnom mestu)
i ostavi da macerira 3 dana, uz mućkanje ili mešanje bar 2 puta dnevno. Zatim se macerat odvoji od droge ceđenjem i naknadnim
presovanjem. Droga se ponovo macerira 3 dana na isti način sa još 2 dela rastvarača. Macerat se odvoji ceđenjem i presovanjem,
spoji sa prvim maceratom, ostavi 2 dana na hladnom mestu i filtrira. Droga se može extrahovati i pri drugom odnosu droga-
rastvarač, odn. tokom različitog vremena maceracije. Digestija je jednostupna extrakcija, kao i maceracija, propisano usitnjene
droge propisanim rastvaračem, natemperaturi od 50
o
C.
Perkolacija je kontinualna extrakcija propisano usitnjene droge na sobnoj temperaturi, koja se izvodi uz kontinualni
protokpropisanog rastvarača kroz stub droge u pravcu odozgo ka dole. Stub droge se formira u cilindričnom ili konusnom sudu
koji se naziva perkolator. Perkolator je izrađen od stakla ili nekog drugog hemijski inertnog materijala. Odnos srednjeg prečnika i
visine stuba droge ne sme biti manji od 1:5. Postupak: usitnjena droga se jednolično nakvasi i izgnječi propisanim rastvaračem i
ostavi da bubri najmanje 2 h. Zatim se droga propusti kroz sito 2 i unese u perkolator. Pre punjenja na dno perkolatora se stavi sloj
vate navlažene rastvaračem, i preko nje se stavi sitasta pločica. Punjenje se vrši uz lako potresanje perkolatora kako bi se formirao
homogeni stub droge. Gornji deo stuba droge se poravna uz slab pritisak i prekrije filter papirom, koji se može dodatno oteretiti
staklenim kuglicama.
Zatim se ispusna slavina otvori i na stub droge se ravnomerno doliva rastvarač, koji tokom extrakcije stalno mora prekrivati
površinu stuba droge u visini 2-3 cm. Kada kroz slavine prođu prve kapi perkolata, ona se zatvori i droga se macerira 12 h. Zatim
se slavina otvori i uz kontinualno dolivanje rastvarača extrakt se ispušta u prihvatni sud određenim protokom: 1 ml/min za 1000 g
droge kada je propisana perkolacija, odn. 3 ml/min za 1000 g droge kada je propisana brza perkolacija. Postupak perkolacije treje
dok s ne dobije propisana količina perkolata, odn. do racionalnog stepena iskorišćenja, što se po pravilu postiže izdvajanjem 5
perkolata. Jednim perkolatom se smatra masa extrakta koja odgovara masi droge koja se extrahuje. Završetak extrakcije se može
ustanoviti specifičnim hemijskim reakcijama, ili analizom poslednjih 10 ml poslednjeg perkolata u kojem suvi ostatak mora biti
manji od 25 mg.
