Muški reproduktivni sistem

Diferencijacija  pola  tokom  razvoja  fetusa,  sazrevanje,  spermatogeneza  i,  naposletku,  reprodukcija,
predstavljaju  funkcije  muškog  reproduktivnog  sistema,  koji  je  pod  kontrolom  endokrinog  sistema.
Testisi  su  polni  organi  odraslog  mužjaka  i  njihove  dve  osnovne  funkcije  su  produkcija  sperme  i
sinteza  testosterona.  Ovi  procesi  obezbeđuju  plodnost  (engl

fertility

, fertilnost) i održavaju muške

seksualne karakteristike (engl

virility

, muževnost). Funkcija testisa je pod kontrolom centralnog

nervnog sistema, i zasnovana je na klasičnoj neuroendokrinoj negativnoj povratnoj sprezi, sa
folikulostimulirajućim hormonom (FSH) i luteinizirajućim hormonom (LH) kao ključnim hormonskim
signalima. Ovi gonadotropini su pod stimulirajućim uticajem gonadotropin-oslobađajućeg hormona
(GnRH) koji se sintetiše u hipotalamusu. Dodatni parakrini, neuronski i endokrini faktori doprinose
kompleksnoj regulaciji aktivnosti sistema hipotalamus-hipofiza-polne žlezde. Ovo poglavlje diskutuje
osnovne principe endokrine regulacije muškog reproduktivnog sistema.

MORFOLOŠKE I HISTOLOŠKE KARAKTERISTIKE MUŠKOG POLNOG SISTEMA

Muške reproduktivne organe čine testisi (ključni muški polni organi), genitalni kanali (

vas deferens

ejakulatorni kanali), penis i pomoćne genitalne žlezde (semene kesice, prostata i bulbouretralne
žlezde). Dvojna uloga testisa ogleda se u produkciji spermatozoida i hormona. Genitalni kanali i
pomoćne žlezde proizvode sekrete, koji uz pomoć kontrakcija glatkih mišića sprovode spermatozoide
ka spoljašnjoj sredini. Ovi sekreti takođe obezbeđuju hranljive materije za spermatozoide dok se oni
nalaze u muškom reproduktivnom sistemu. Spermatozoidi zajedno sa sekretima genitalnih kanala i
žlezda čine spermu (latinski

sperma

, seme).

Svaki testis je obavijen debelom kapsulom, sastavljenom od gustog vezivnog tkiva (

tunica albuginea

Na zadnjoj strani testisa ona zadebljava, čineći medijastinum testisa, od koga u unutrašnjost polaze
vezivne septe koje dele testis na piramidalne odeljke (lobulusi testisa). Lobulusi su međusobno
povezani, a svaki sadrži 1-4

semena kanalića

(

tubuli seminiferi convoluti

) u rastresitom vezivnom

tkivu. Ovo tkivo je bogato krvnim i limfnim sudovima, nervima i intersticijumskim ćelijama, takođe
poznatim kao

Lejdigove ćelije

. Semeni kanalići proizvode muške polne ćelije, spermatozoide, dok

Lejdigove ćelije predstavljaju endokrine ćelije odgovorne za produkciju najvažnijeg cirkulišućeg
androgena,

testosterona

. Semeni kanalići čine oko 80-85% mase testisa, te stoga smanjena

zapremina testisa (<15mL) ukazuje na značajan poremećaj u količini ovog tkiva.

Spermatozoidi se produkuju u semenim kanalićima, i to dnevno oko 200 miliona u odraslom
organizmu. Ukupna dužina kanalića jednog testisa je oko 250 m, i oni su izuvijani te formiraju petlje
na čijim se krajevima lumen sužava i nastavlja u prave kanaliće (

tubuli seminiferi recti

). Ovi kanalići

povezuju semene kanaliće s mrežom međudobno povezanih kanala obloženih niskim epitelom (

rete

testis

). Oko 10-20 eferentnih kanalića povezuje rete testis s glavom

epididimisa

. Semeni kanalići su

obloženi višeslojnim epitelom koji se zove

germinativni

ili

semeni epitel

. Njihov spoljašnji zid

obavijen je  bazalnom laminom i fibroznim vezivnim tkivom. Unutrašnji sloj koji prijanja uz bazalnu
laminu  sastoji  se  od  mioidnih  ćelija,  koje  imaju  osobine  glatkih  mišićnih  vlakana.  Najveći  deo
prostora  između  semenih  kanalića  zauzimaju  intersticijumske  (Lejdigove)  ćelije.  Semeni  epitel
sačinjavaju dva tipa ćelija:

Sertolijeve

ili

potporne ćelije

ćelije spermatogenetske loze

Sertolijeve ćelije su veoma važne za funkcionisanje testisa. Ove ćelije su delimično okružene ćelijama
spermatogenetske loze. Baza Sertolijevih ćelija priljubljena je uz bazalnu laminu, a njihovi vrhovi su
okrenuti  ka  lumenu  semenog  kanalića.  Susedne  Sertolijeve  ćelije  međusobno  su  povezane
spojevima,  formirajući  krvno-testisnu  barijeru.  Spermatogonije  su  smeštene  u  bazalnom  odeljku
semenog  epitela  koji  se  nalazi  ispod  ove  barijere  i  koji  kontaktira  sa  krvnim  sistemom.  Za  vreme
spermatogeneze,  ćelije  koje  nastaju  deobama  spermatogonija  prolaze  kroz  spojeve  i  ulaze  u
adluminalni odeljak koji se nalazi iznad barijere. Spermatociti i spermatide se nalaze iznad barijere, u
ulegnućima Sertolijevih ćelija. Kada se na spermatidama oforme flagele, oni se u čupercima protežu
sa vrhova Sertolijevih ćelija. Sertolijeve ćelije se kod čoveka i životinja ne dele tokom reproduktivnog
perioda i veoma su otporne na štetne uticaje poput infekcija, pothranjenosti i zračenja X-zracima.

Glavne funkcije Sertolijevih ćelija su sledeće:

Potpora, zaštita i regulacija ishrane spermatozoida u razvoju

Fagocitoza

viška citoplazme u toku spermiogeneze.

Sekrecija

testisne tečnosti koja potpomaže transport zrelih spermatozoida. Takođe izlučuju

protein koji vezuje androgen, imaju sposobnost pretvaranja testosterona u estradiol, a izlučuju i
peptid

inhibin

koji smanjuje sintezu i izlučivanje FSH iz adenohipofize.

Produkcija antimilerovog hormona

(AMH, Milerov inhibirajući hormon), koji utiče na nestajanje

Milerovih kanala tokom diferencijacije pola.

Krvno-testisna barijera

, koja sprečava transport velikih molekula kroz prostore između

Sertolijevih ćelija.

Intersticijumsko tkivo testisa predstavlja važno mesto produkcije androgena. Prostori između
semenih kanalića testisa ispunjeni su vezivnim tkivom, nervima, fenestriranim kapilarima i limfnim
sudovima. Pored fibroblasta, nediferenciranih vezivnih ćelija, mastocita i makrofaga, ovde se nalaze i

intersticijumske

(

Lejdigove ćelije

), koje sintetišu testosteron.

Slika 1. Funkcionalna anatomija muškog reproduktivnog sistema. Muški reproduktivni organi uključuju testise,
genitalne kanale, penis i pomoćne žlezde. Testisi se sastoje od brojnih odeljaka (lobusa) sastavljenih iz
izuvijanih semenih kanalića i rastresitog vezivnog tkiva. Semeni kanalići se udružuju i formiraju prave kanale
(

vasa recta

). Ovi veći kanali formiraju blisku anastomoznu mrežu kanala pod imenom

rete testis

, koja završava

eferentnim kanalićima. Mreža kanalića nosi semenu tečnost iz testisa do epididimisa, gde spermatozoidi ulaze
u

vas deferens

i kroz ejakulatorne kanale dolaze do uretre. Penis se sastoji iz dva funkcionalna dela: uparenih

corpora cavernosa

corpus spongiosum

Corpora cavernosa

formira veći deo penisa a sastoji se iz snopova

glatkih mišićnih vlakana koji se međusobno upliću formirajući trabekule (snopove) koje sadrže brojne erterije i
nervna vlakna.

(Widmaier EP, Raff H, Strang KT (Eds.) Vander's Human Physiology: The Mechanisms of Body

Function. 11 ed. Figures 17-5 and 17-6. McGraw-Hill; 2007)

Intratestisni izvodni kanali su

tubuli recti

(pravi kanalići), koji se ulivaju u

rete testis

(gusta mreža

međusobno povezanih kanala), na koje se nastavljaju

ductuli efferentes

. Ovi kanali prenose

spermatozoide od semenih kanalića do duktus epididimisa. Ekstratestisni (ekskretorni) genitalni
kanali su

ductus epididymis

ductus

(

vas

)

deferens

uretra

, i oni prenose spermatozoide do otvora

penisa. Duktus epididimis je izuvijana cev duga 4-6 m koja čini epididimis (pasemenik). Duktus (vas)
deferens (semevod) je prava cev s debelim mišićnim zidom koji se proteže od epididimisa do
prostatičkog dela uretre u koju se prazni. Pre ulaska u prostatu, duktus deferens se širi formirajući
deo nazvan ampula. U završnom delu ampule semene kesice se povezuju sa duktusom deferensom,

parasimpatičkog nervnog sistema dovodi do vazodilatacije, koja uzrokuje erekciju penisa, stimulaciju
sekrecije prostate i kontrolu kontrakcije glatkih mišićnih vlakana

vas deferens

tokom ejakulacije.

GONADOTROPNA REGULACIJA AKTIVNOSTI POLNIH ŽLEZDA

Primarne funkcije Sertolijevih i Lejdigovih ćelija jesu produkcija spermatozoida i hormona uključenih
u  regulaciju  reprodukcije.  Ove  funkcije  regulišu  gonadotropini  iz  hipofize,  FSH  i  LH.  Oni  cirkulišu  u
plazmi  u  slobodnoj  formi,  i  imaju  poluživot  od  oko  30  minuta  (LH)  i  1-3  sata  (FSH).  LH  ima  veću
amplitudu  promena  koncentracije  u  plazmi  u  poređenju  sa  FSH,  čiji  su  nivoi  stabilniji  i  pokazuju
manju varijabilnost.

Gonadotropini ispoljavaju svoje fiziološke efekte preko receptora spregnutih sa Gα

proteinom na

membranama Lejdigovih i Sertolijevih ćelija. Nakon vezivanja gonadotropina za ove receptore, dolazi
do  aktivacije  adenilat  ciklaze  i  povećanja  produkcije  cAMP  (Slika  2).  Intracelularno  povećanje
koncentracije  cAMP  dovodi  do  aktivacije  protein kinaze  A, koja  vrši  fosforilaciju  proteina  koji  dalje
posreduju  u  ćelijskim  efektima  gonadotropina.  Ovaj  proces  je  sličan  delovanju  ACTH  prilikom
stimulacije produkcije hormona kore nadbubrežnih žlezda.

LH  je  glavni  regulator  produkcije  testosterona  u  Lejdigovim  ćelijama.  Za  razliku  od  njega,  FSH  ima
važnu  ulogu  u  razvoju  nezrelih  testisa,  utičući  na  kontrolu  proliferacije  Sertolijevih  ćelija  i  rasta
semenih kanalića. S obzirom da semeni kanalići čine oko 80% zapremine testisa, FSH je glavni faktor
u regulaciji njihove  veličine,  koja kod  odraslog muškarca  u proseku iznosi oko 4.1-5.2 cm x 2.5-3.3
cm. Takođe, FSH je važan za započinjanje spermatogeneze tokom puberteta. Produkcija androgen-
vezujućeg proteina u Sertolijevim ćelijama neophodna je za razvoj krvno-testisne barijere.

Slika 2. Efekti gonadotropina i testosterona na ciljna tkiva.

Putevi signalne transdukcije gonadotropnih

receptora. Nakon vezivanja FSH za FSH-receptor, dolazi do disocijacije Gα

subjedinice koja, zajedno sa

guanozin  trifosfatom  (GTP)  direktno  aktivira  adenilat  ciklazu.  Ovo  dovodi  do  povećanja  sinteze  cikličnog
adenozin  monofosfata  (cAMP),  koji  dalje  aktivira  protein  kinazu  A  (PKA)  tako  što  dovodi  do  odvajanja
katalitičke  od  regulatorne  subjedinice.  Aktivno  katalitičko  mesto  PKA  zatim  može  fosforilacijom  da  aktivira
reyličite proteine, dok  u jedru može da  fosforiliše transkripcione faktore poput  CREB proteina što dovodi do
transkripcije  gena.

Testosteron (steroidni hormon) ulazi u ćeliju pasivnom difuzijom. Delovanjem 5α-

reduktaze,  testosteron  može  da  se  transformiše  u  dihidrotestosteron  (DHT)  i  kao  takav  veže  za  androgene
receptore,  ili  pak  može  delovanjem  aromataze  da  se  preradi  u  17β-estradiol.  17β-estradiol  može  da  se
sekretuje iz ćelije i veže za estrogenske receptore na membranama susednih ćelija (parakrino delovanje); može
da uđe u cirkulaciju (endokrino delovanje); ili može da se veže za α ili β estrogenske receptore u samoj ćeliji,
nakon čega ulazi u jedro i utiče na transkripciju. Unutarćelijska koncentracija testosterona može biti povećana
na  račun  androstenediona,  dehidroepiandrosterona  (DHEA)  ili  DHEA-sulfata  (DHEAS).  Desulfovani  DHEA
konvertuje  se  u  androstenedion  delovanjem  enzima  3β-hidroksisteroid  dehidrogenaze  (3β-OHD),  dok  se
androstenedion transformiše u testosteron delovanjem enzima 17β-hidroksisteroid dehidrogenaze (17β-OHD).
Testosteron,  DHT  i  estradiol  vežu  se  za  citosolne  steroidne  receptore.  Citosolni  androgenski  (i  estrogenski)
receptor nalazi se u kompleksu sa regulatornim proteinima (heat-shock proteinima - HSP). Vezivanje hormona
za  receptor  dovodi  do  disocijacije  HSP  kompleksa,  dimerizacije  receptora,  njegove  translokacije  u  jedro  i
vezivanja  za  regulatorne  elemente  u  DNK.  Konačan  rezultat  ove  kaskade  procesa  jeste  aktivacija  genske
ekspresije.

Kontrola sinteze i sekrecije gonadotropina

Ovi glukoproteini adenohipofize sastoje se iz zajedničke α subjedinice i jedinstvene β subjedinice.
Alfa subjedinica je neophodna za vezivanje receptora, dok β subjedinica doprinosi biološkoj
specifičnosti LH i FSH. Sinteza i sekrecija gonadotropina regulisana je neuroendokrinim signalima iz
centralnog nervnog sistema, naročito iz hipotalamusa iz koga se oslobađa gonadotropin-oslobađajući
hormon (GnRH) u pulsevima, kao i hormonima u cirkulaciji i njihovim metabolitima (Slika 3).

Slika 3. Regulacija sinteze i sekrecije gonadotropina. Sekrecija gonadotropina iz adenohipofize kontrolisana je
pulsnim  oslobađanjem  gonadotropnog-oslobađajućeg  hormona  (GnRH)  iz  hipotalamusa.  Faktori  kao  što  su
noradrenalin  (NA),  neuropeptid  Y  (NPY)  i  leptin  stimulišu  oslobađanje  GnRH.  Za  razliku  od  njih,  β-endorfin,
interleukin-1  (IL-1),  γ-aminobuterna  kiselina  (GABA)  i  dopamin  (DA)  inhibiraju  oslobađanje  GnRH.  Pulsno
oslobađanje  GnRH,  kao  i  oslobađanje  LH  i  FSH,  zauzvrat  je  regulisano  testosteronom  i  inhibinom  B,  kao  i
lokalno produkovanim faktorima kao što je aktivin. Aktivin interaguje sa inhibinom B, povećavajući tako sintezu
FSH  β-subjedinice.  Testosteron  nakon  konverzije  u  17β-estradiol  deluje  negativnom  povratnom  spregom  na
oslobađanje gonadotropina.

Neuronske strukture i hemijske interakcije koje rezultuju u pulsnom oslobađanju GnRH do sada nisu
u  potpunosti  razjašnjene.  Ipak,  poznato  je  nekoliko  centralnih  i  perifernih  signala  koji  modulišu
aktivnost  neurona  koji  oslobađaju  GnRH.  Neki  od  ovih  signala  su  stimulatorni  (noradrenalin  i
neuropeptid  Y),  drugi  su  inhibitorni  (β-endorfin,  interleukin-1),  dok  treći  ispoljavaju  oba  efekta
(estrogen, 17β-estradiol). GnRH se vezuje za receptore spregnute sa G proteinom (G

ili G

), a koji se

nalaze na membrani gonadotropnih ćelija adenohipofize. Potom dolazi do aktivacije fosfolipaze C
(PLC), što dovodi do produkcije inozitol trifosfata (IP3) i diacil glicerola (DAG). DAG utiče na aktivnost
protein kinaze C (PKC), dok IP3 dovodi do povećanja unutarćelijske koncentracije Ca

. GnRH takođe

indirektno  stimuliše  sintezu  cAMP,  doprinoseći  tako  kontroli  oslobađanja  FSH  i  LH.  Odnos  između
produkcije FSH i LH određen je  frekvencijom pulseva oslobađanja GnRH. Sinteza FSH β-subjedinice
najizraženija  je  u  odgovoru  na  niskofrekventno  pulsno  oslobađanje  GnRH,  a  suprimirana  je
visokofrekventnim  oslobađanjem  GnRH.  Veća  frekvenca  i  amplituda  oslobađanja  GnRH  povećava
sintezu LH β-subjedinice.

LH stimuliše produkciju testosterona u Lejdigovim ćelijama, a ovaj nakon oslobađanja u cirkulaciju,
negativnom  povratnom  spregom  inhibira  oslobađanje  LH.  Na  nivou  hipotalamusa,  testosteron
inhibira  oslobađanje  GnRH,  dok  u  adenohipofizi  smanjuje  sintezu  gonadotropin-specifičnih  β-
subjedinica (Slika 3). Testosteron redukuje kako koncentraciju, tako i amplitudu LH pulseva. Bitno je
napomenuti  da  je  za  inhibitorni  efekat  testosterona  uglavnom  zaslužan  17β-estradiol,  koji  lokalno
nastaje  aromatizacijom  testosterona.  Inhibicija  oslobađanja  FSH  putem  negativne  povratne  sprege
dešava  se  na  nivou  hipofize  i  posredovana  je  inhibinom  B,  proteinom  koga  produkuju  Sertolijeve
ćelije.

Inhibin - Aktivin

Pored inhibicije oslobađanja gonadotropnih hormona klasičnom negativnom povratnom spregom
(Slika 3), lokalno produkovani faktori (inhibin i aktivin) takođe su uključeni u kontrolu oslobađanja
gonadotropina.

Inhibini

su proteinski hormoni koji pripadaju TGF-β (engl. - transforming growth

factor-β) superfamiliji faktora rasta. Inhibin B se sintetiše u Sertolijevim ćelijama tokom odgovora na
FSH, nakon čega dovodi do inhibicije sinteze FSH β-subjedinice (a tako i oslobađanja FSH). Drugi

Aktivini, koji su deo iste familije proteina kao i inhibini, predstavljaju homodimere ili heterodimere β-
subjedinice inhibina. Sintetišu se u mnogim tkivima i ćelijskim tipovima odraslih organizama, a
njihovi receptori su pronađeni u istim tim tkivima, ukazujući na autokrine/parakrine mehanizme
delovanja. U hipofizi, lokalno sintetisani aktivin stimuliše sintezu β-FSH (Slika 3).

STRADIOL

Konverziju testosterona u 17β-estradiol katališe enzim aromataza (Slika 4). Aromataza je prisutna u
Lejdigovim ćelijama ali i u drugim tkivima kao što su adipozno tkivo i placenta. Udeo 17β-estradiola
produkovanog u Lejdigovim ćelijama u ukupnoj količini estrogena u cirkulaciji muškaraca je oko 20%.
Koncentracija estradiola u krvi muškaraca je 2-3 ng/dL, dok je stopa produkcije oko 25-40 µg/24 sata.

Slika 4. Ključni koraci u biosintezi i metabolizmu testosterona. Dijagramski prikaz tipičnih biohemijskih puteva i
ključnih  enzima  uključenih  u  sintezu  testosterona  u  Lejdigovim  ćelijama.  Testosteron  konačno  difunduje  iz
Lejdigove ćelije i ulazi u intersticijalni prostor i perifernu cirkulaciju. U ciljnim ćelijama testosteron može da se
konvertuje  u  potentniji  androgen  dihidrotestosteron  (DHT),  delovanjem  enzima  5α-reduktaze,  ili  u  17β-
estradiol delovanjem aromataze. Testosteron, dehidroepiandrosteron (DHEA), androstenedion i 17β-estradiol
degraduju  se  u  jetri  u  17-ketosteroide  ili  polarne  metabolite  koji  se  ekskretuju  urinom.  COMT,  katehol-O-
metiltransferaza; HSD, hidroksisteroid dehidrogenaza; scc, engl.

side chain cleavage

; StAR, steroidogeni akutni

regulatorni protein.

Metabolizam polnih hormona

ETABOLIZAM TESTOSTERONA

Veći deo testosterona oslobođenog u cirkulaciju vezan je za proteine plazme, uglavnom za globulin
koji vezuje polne hormone (engl.

sex hormone-binding globulin

- SHBG) i albumin (44%, odnosno

54%).  U  testisima,  testosteron  je  vezan  za  androgen  vezujući  protein,  koji  je  veoma  sličan  SHBG,  i
proizvod  je  istog  gena.  Dok  se  SHBG  predominantno  sintetiše  u  jetri  i  oslobađa  u  cirkulaciju,
androgen  vezujući  protein  sintetišu  Sertolijeve  ćelije  i  oslobađaju  ga  u  lumen  semenih  kanalića.
SHBG se eksprimira u nekoliko tkiva, uključujući mozak,  placentu i testise. SHBG takođe  izgleda da
funkcioniše  kao  deo  novootkrivenog  steroidnog  signalnog  sistema,  koji  je  nezavisan  od  citosolnog
androgenog receptora. Nasuprot efektima testosterona do kojih dolazi vezivanjem ovog hormona za
unutarćelijski  androgeni  receptor,  SHBG  interaguje  sa  membranskom  formom  receptora  i  aktivira
cAMP signalne puteve. Fiziološki značaj ovih signalnih puteva još uvek nije potpuno jasan.

Na nivou ciljnih ćelija, testosteron može da deluje direktno, vezujući se za androgene receptore, ili se
može metabolisati do 17β-estradiola delovanjem aromataze, odnosno 5α-dihidrotestosterona (DHT)
delovanjem enzima 5α-reduktaze.

ONVERZIJA TESTOSTERONA U ESTRADIOL

Veći deo estradiola se kod  muškaraca produkuje u masnom tkivu aromatizacijom testosterona i, u
manjoj  meri,  androstenediona  iz  nadbubrežnih  žlezda.  Ekspresija  aromataze  u  direktnoj  je  vezi  sa
količinom  masnog  tkiva;  zavisna  je  od  stimulacije  citokinima  uz  neophodno  prisustvo
glukokortikoida.  Iako  se  deo  17β-estradiola  produkovanog  u  perifernim  tkivima  oslobađa  u
cirkulaciju, nisu svi estrogeni poreklom od testosterona uključeni u endokrine procese. Neki od njih
su  uključeni  u  intrakrinu  regulaciju  fizioloških  odgovora  stimulacijom  estrogenskih  receptora  (Slika
2). Primer za ovo je regulacija oslobađanja GnRH u hipotalamusu i gonadotropina u hipofizi pomoću