Sadržaj
1.
Uvod
............................................................................................................
1
2.
Nanočestice u
medicinskoj
dijagnostici.
......................................................
2
3.
Nanočestice kao nosioci lijekova
................................................................
3
Mehanizmi uklanjanja nanočestica iz organizma i mogućnost
ciljane isporuke lijekova........................................................................4
4.
Usmjeravanje
nanočestica
..........................................................................
6
Makrofagi............................................................................................................6
Endotelne ćelije..................................................................................................7
Tumorske ćelije..................................................................................................7
5.
Toksičnost
nanočestica
...............................................................................
9
6.
Budućnost
nanomedicine
..........................................................................
10
7.
Primjeri
upotrebe nanočestica
...................................................................
11
Nanopore za sekvenciranje DNA.....................................................................11
Konzole sa fukcionalizovanim iglicama............................................................11
Mikroigle...........................................................................................................11
Mikročipovi za isporuku lijeka............................................................................11
Nanočestice na bazi DNA................................................................................ 11
8.
Definicije nekih nanočestica sa
primjenom nanovlakana
.........................
12
Fulereni.............................................................................................................12
Ugljenične nanotube.........................................................................................13
Superparamagnetični kristali gvođže oksida....................................................13
Kvantne tačke...................................................................................................14
Dendrimeri........................................................................................................14
Polimerne micele..............................................................................................15
Lipozomi...........................................................................................................16
9.
Zaključci.
....................................................................................................
17
10.
Literatura
....................................................................................................
18
1. Uvod
Razvoj nanotehnologije zahvaljujući svom potencijalu da iskoristi otkrića molekularne
biologije, počeo je da mijenja osnove dijagnostike, terapije i prevencije bolesti.
Primjena nanotehnologije u tretmanu, dijagnozi, praćenju i kontroli bioloških sistema
nedavno je definisana pod nazivom
nanomedicina
od strane Nacionalnog instituta za
zdravlje SAD.
Nanomedinica je vrlo široka oblast i proučava nanočestice koje djeluju kao biološki
mimetici (npr. funkcionalizovane ugljenične nanotube), „nanomašine” (npr. one
napravljene od DNA), nanovlakna i polimerne nanokonstrukte koje služe kao
biomaterijali (npr. nanoporozne membrane), kao i različite uređaje koji djeluju na
nanonivou (npr. Si-mikročipovi za optuštanje lijekova i šuplje mikroiglice od Si-mikro-
kristala). Takođe postoji široko polje nanotehnologija sposobnih za ciljanu isporuku
lijekova, genetskog materijala i dijagnostičkih agenasa u određene ćelije i vanćelijske
prostore u organizmu. Istraživanje racionalne i ciljane isporuke terapeutskih i
dijagnostičkih agenasa upravo i predstavlja jedan od glavnih ciljeva nanomedicine.
On obuhvata preciznu identifikaciju meta (ćelija i receptora) u određenim kliničkim
stanjima, kao i izbor odgovarajućih nanonosilaca koji treba da obezbijede postizanje
željenog cilja uz što manje neželjenih efekata. Mononuklearni fagociti, dentrične
ćelije, ćelije endotijela i tumorske ćelije predstavljaju glavne mete u ovakvom
pristupu.
Slika 1.1 Nanoporozna membrana
3. Nanočestice kao nosioci lijekova
Postoje brojni sistemi čestica nanometarskih veličina (od nekoliko do 250 nm) koji bi
mogli da se koriste za transport i isporuku lijekova u organizmu. U ovu grupu spadaju
polimerne micele, dendrimeri, polimerne i keramičke nanočestice, razni proteinski
sklopovi, nanočestice od virusnih ovojnica i lipozomi (8,9). Terapeutski i dijagnostički
agensi mogu biti inkapsulirani, kovalentno povezani ili adsorbovani na pomenute
nanonosioce. Na taj način se prevazilaze problemi rastvorljivosti lijeka, imajući u vidu
da su mnogi kandidati za nove lijekove nerastvorljivi u vodi.
Farmakokinetički profili injektovanih nanokristala mogu varirati od brzorastvorljivih do
vrlo slaborastvornih u krvi. Zbog njihove male veličine i funkcionalizacije površine
sintetičkim polimerima i odgovarajućim ligandima, nanočestični nosioci lijekova mogu
biti usmjereni na specifične ćelije i lokacije unutar tijela nakon intravenske i
subkutane injekcije (8,10). Takav pristup može povećati osjetljivost detekcije u
medicinskoj dijagnostici, poboljšati terapeutsku efikasnost i smanjiti neželjene efekte.
Neki od nosilaca se mogu tako napraviti da se aktiviraju promjenom pH okoline,
hemijskim stimulansom, primjenom visoko oscilatornog magnetnog polja ili
primjenom spoljašnjeg izvora toplote (11). Takve modifikacije omogućavaju da se
kontroliše integritet čestice, brzina isporuke lijeka, kao i lokalizacija isporuke lijeka
(npr. u specifičnim ćelijskim organelama). Neki nosioci su multifunkcionalni : imaju
sposobnost da se specifično vezuju za receptore na ciljanim ćelijama i da simultano
isporuče lijek i biosenzore koji detektuju efikasnu isporuku lijeka (12).
Slika 3.1 Interakcija nanonosilaca sa ćelijskim receptorima
Mehanizmi uklanjanja nanočestica iz organizma i mogućnost ciljane isporuke lijekova
Nanočestice se ne ponašaju slično : njihovo ponašanje u okviru biološke
mikrosredine, stablinost, vanćelijska i ćelijska distribucija zavise od njihove hemijske
strukture, morfologije i veličine. Ovi aspekti su diskutovani u zavisnosti od puta
unošenja u organizam : preko krvotoka (intravenski) ili kroz kožu (subkutano).
Mreža krvnih i limfnih sudova u tijelu pruža prirodne puteve za distribuciju hranjivih
materija, izbacivanje neželjenih materija i isporuku terapeutskih agenasa. Iako na prvi
pogled ovakva organizacija pruža malo mogućnosti za kontrolisan prilaz željenom
tkivu, nanočestični sistemi ipak omogućavaju ciljani prilaz određenim ćelijskim
populacijama i dijelovima tijela. Ako se unesu intravenskom injekcijom, čestice se
brzo izbacuju iz cirkulacije unošenjem (fagocitozom) od strane Kupferovih ćelija jetre
i makrofaga slezine (13). Ovaj pasivan, prostorno-specifičan način uklanjanja
predstavlja osnovni mehanizam deaktivacije stranih čestica od strane ćelija imunskog
sistema. Opsonizacija tj. adsorpcija određenih krvnih proteina (opsonina) kao što su
fibronektin, imunoglobulini i proteini komplementa, na površinu nanočestice, pomaže
njenom prepoznavanju i uklanjaju od strane makrofaga (13).
Veličina i karakteristike površine nanočestice imaju važnu ulogu u procesu
opsonizacije i kinetici uklanjanja (14). Veće čestice (200 nm i veće) efikasnije
aktiviraju sistem komplementa od manjih čestica, što vodi njihovoj efikasnijoj
opsonizaciji i bržem uklanjanju iz krvi fagocitozom. Takođe, intenzitet i mehanizam
vezivanja opsonina za nanočestice znatno se razlikuju u zavisnosti od svojstava
njegove površine, kao što je prisustvo i tip funkcionalnih grupa i gustina površinskog
naelektrisanja (14).
Razlike u opsonizaciji rezultiraju u razlikama u brzini uklanjanja i makrofagnoj
sekvestraciji nanočestica. Ovo je posebno važno ako se ima u vidu heterogenost
makrofaga u odnosu na fenotip i fiziološku funkciju, čak i u okviru istog tkiva.
Određene populacije fagocita mogu se razlikovati po mehanizmima prepoznavanja
stranih čestica. Tako, dinamički proces adsorpcije proteina zajedno sa depozicijom
različitih opsonina na površini nanočestice može da ima kao posledicu hijerarhijsko
prepoznavanje od strane različitih populacija fagocita, što vodi njihovoj kooperaciji u
uklanjanju čestice. Na primjer, specifični receptor makrofaga može prepoznati
najranije promjene površine čestice u krvi, dok neki drugi receptori prepoznaju
česticu najkasnijim fazama i tako omogućavaju njeno potpuno uklanjanje iz
cirkulacije. Iako su ovi mehanizmi nedovoljno proučeni, njihovo razumijevanje moglo
bi da omogući dizajn i površinsku modifikaciju nanosistema koji bi bili selektivno
usmjereni na određene subpopulacije makrofaga/fagocita.
Mala veličina čestice znači veliku relativnu površinu. Ovo može stvoriti probleme
aglomeracije primarnih nanočestica u biološkoj sredini, što onda utiče na efektivnu
veličinu nanočestica i njihovu kinetiku uklanjanja. Na primjer ; poznato je da
dendrimeri i kvantne tačke aglomerišu u biološkoj sredini.
Planiranje strukture je fundamentalno pitanje u dizajnu nanočestice.
Precizna modifikacija površine sintetičkim polimerima može riješiti probleme
agregacije i omogućiti kontrolu nad interakcijom nanočestice i biološkog sistema.
Na primjer, prevlake od polidentat fosfina ili modifikacija površine različitim hidrofilnim
polimerima omogućavaju kvantnim tačkama rastvorljivost, disperzibilnost i stabilnost
(6). Postoje brojni polimeri gdje je površina nanonosilaca pažljivo spojena sa „makro-
molekularnim dlakama” (hairs) napravljenim od polietilen glikola (PEG) ili sličnih
polimera (13).
