Literatura....................................................................................................................................................29

Nanotehnologija i nanomedicina

Nanotehnologija je široka interdisciplinarna oblast istraživanja koja se

eksplozivno razvija poslednjih godina. Proizvodnja nanomaterijala kao što su klasteri,

nanočestice, nanovlakna, nanožice, nanotube, tanki filmovi, itd. je ključna komponenta

uspešnog razvoja nanotehnologije zahvaljujući njihovim neobičnim i izvanrednim

fizičkim i hemijskim osobinama koje su rezultat efekta nano veličine. Pored toga,

nanotehnologija ima veliki značaj i primenu u biomedicinskim istraživanjima i kliničkoj

primeni zato što su nanoobjekti sličnih dimenzija kao i biološki entiteti, na primer: ćelija,

organela, DNK itd. Posebne karakteristike nanostruktura povećavaju efikasnost i

preciznost medicinske dijagnostike, ispitivanja i terapije na nivou pojedinačnih molekula

ili molekulskih struktura. Princip konvencionalne medicine je takav da se bolesne ćelije

uklone hirurgijom ili radioterapijom ili hemoterapijom, što može uticati i na zdrave ćelije.

Nanomedicina pokušava da ili otkloni određene, patogene ćelije ili reparira ćeliju po

ćeliju. Na primer, kontrolisana dostava odgovarajuće količine lekova se može bazirati na

molekulskoj biosenzorskoj informaciji.

Slika 1. Prikaz nanožica i nanorobota

Primena nanočestica u biomedicini i biotehnologiji je predmet posebnog

interesovanja u istraživačkim i razvojnim projektima sa potencijalnom primenom, koja

uključuje korišćenje nanočestica kao nosača za medikamente ili DNK-a, kao biosenzori,

kao komponente u medicinskim dijagnosticima itd..

Biomaterijali

Biomaterijali su materijali koji se koriste za zamenu ili obnavljanje tkiva i pri tome

su kontinualno ili diskontinualno u kontaktu sa telesnim fluidima. Zajednička osobina

svih biomaterijala bez obzira na njihove različitosti je biokompatibilnost, što znači da ne

smeju izazivati negativne prateće efekte u organizmu, odnosno, ne sme doći do

toksičnih, alergijskih ili kancerogenih reakcija, imunološki odgovor ili odbacivanje

organizma. Biokompatibilnost se odnosi na reakciju polimera sa tkivima i krvlju, zavisno

od mesta i cilja primene. Materijali koji se koriste za reparaciju ili obnavljanje tkiva

prvenstveno moraju zadovoljiti uslove biološke inertnosti i mehanička svojstva slična

svojstvima tkiva. Inertni biomaterijali ne stvaraju vezu sa okolnim tkivom već je najčešći

odgovor tkiva na implant od inertnog biomaterijala, stvaranje fibroznog tkiva oko

implanta što ponekad može dovesti i do njegove potpune izolacije usled čega može

doći do deformisanosti implanta ili njegovog pomeranja što može prouzrokovati

oštećenje okolnog tkiva.

Biomaterijali koji se danas koriste obuhvataju niz različitih materijala: polimere,

keramiku, metale i razne kompozite.

Kompozitni materijali su materijali koji su sastavljeni od dva ili više materijala i

pritom su im osobine mnogo bolje od osobina komponenata. Mogu biti tipa metal/metal,

metal/polimer, metal/keramika, keramika/keramika, keramika/polimer, polimer/polimer,

itd.

Značaj polimera kao biomaterijala je vrlo veliki jer se mogu sintetizivati tako da

imaju odgovarajuća hemijska, fizička, površinska, mehanička i biomimetička svojstva

koja su važna za specifične primene, pogotovo u farmaciji i inženjerstvu tkiva. Pri sintezi

polimera, mogu se kombinovati različiti sastavi i tehnike polimerizacije da bi se dobio niz

Kontrolisano i ciljano otpuštanje biološki
aktivnih supstanci vezivanjem za nosače

Dizajniranje, projektovanje i potencijalna primena sistema za kontrolisanu

dostavu fiziološki aktivnih supstanci (u daljem tekstu FAS), poslednjih godina doživljava

pravu ekspanziju i predstavlja oblast interesovanja mnogih istraživača. Optimizacija

načina primene FAS, u smislu nalaženja optimalne farmaceutske forme i kinetike

otpuštanja je neophodna u slučaju primene jakih i specifičnih, ali i labilnih i kompleksnih

bioterapeutskih agenasa, uključujući i enzime koji u većini slučajeva zahtevaju i

preciznu lokaciju u ciljanom tkivu. Jedan od načina da se postigne ovaj cilj je vezivanje

FAS za nosače. Nosači mogu biti sintetički ili prirodni polimeri, fosfolipidni lipozomi,

albumin, antitela ili drugi biološki molekuli. Mesto otpuštanja aktivne supstance,

momenat početka njenog otpuštanja, vremenski interval i količina FAS koja će u toku

vremena biti otpuštena najviše zavise od osobina nosača. Preciznim dizajniranjem

osobina nosača pruža se mogućnost da aktivne supstance budu dostavljani u skladu sa

specifičnim potrebama terapije, dijagnoze ili prevencije bolesti. Na taj način se postižu

povećanje preciznosti i kontrole lečenja što omogućava unapređenje efikasnosti,

skraćuje vreme lečenja i potencijalno ublažava ili potpuno uklanja pojavu neželjenih

efekata.

Aktivne supstance koje su kuplovane za nosače, nakon unošenja u organizam

svoje efekte ostvaruju zahvaljujući tome što nosači omogućavaju:

(a) Kontrolisano otpuštanje aktivne supstance,

(b) Odloženo (inicirano) otpuštanje aktivne supstance, i

(c) Ciljanu dostavu aktivne supstance.

Sli

ka 2.

Načini otpuštanja aktivnih supstanci inkapsulranih u ili vezanih za različite nosače

1.2.1.Kontrolisano otpuštanje

. Osnovna karakteristika ovakvog načina otpuštanja

aktivne supstance vezane za nosač je to što kinetika otpuštanja zavisi od postepene

promene svojstava izazvano nekim od okolnih, spoljašnjih faktora (pH sredine,

temperatura, prisustvo enzima, itd.) koja su specifična za primenjeni nosač- poput

degradacije biodegradabilnih polimera u fiziološkim uslovima (Slika 2.a). Krajnji cilj

kontrolisane dostave medikamenta jeste postizanje ravnomernije, efikasnije

koncentracije medikamenta tokom dužeg perioda vremena, smanjenje sporednih,

neželjenih efekata, eliminisanje potencijalne predoziranosti kao i prevazilaženje

nedovoljne, tj. neefikasne koncentracije medikamenta. Održavanjem koncentracije leka

na određenom nivou izbegava se njegovo često apliciranje i samim tim se povećava

komfornost pacijenata. Mane ovakvog načina dostavljanja lekova su: viša cena sistema

za kontrolisanu dostavu, moguća ne biokompatibilnost upotrebljenih materijala,

nepoželjni produkti degradacije, hiruški zahtev za uklanjanjem implanta. Idealan sistem

za kontrolisanu dostavu bi trebalo da bude inertan, biokompatibilan, određenih

mehaničkih osobina, da njegovo apliciranje bude dovoljno komforno za pacijenta, da je

efikasnost inkapsulacije medikamenta unutar čestice (polimerne matrice)

zadovoljavajuca, da je jednostavan za administraciju i uklanjanje kao i da je lak za

sintezu i sterilizaciju. Specifična forma ovog oblika otpuštanja aktivnih supstanci je tzv.

lokalno otpuštanje kod koga je nosač zajedno sa inkapsuliranom FAS lokalno

implantiran na mestu na kom je predviđeno njegovo dejstvo. Jedan od primera ovakvog

načina davanja aktivnih supstanci je lokalno intramuskularno otpuštanje antidijabetika.

Danas postoji izuzetno veliki broj različitih nosača lekova razvijenih u skladu sa

potrebama potencijalne aplikacije. Njihovo konstantno usavršavanje prati uzlazni trend

broja zahteva kojima se definiše pogodnost savremenog materijala za biomedicinsku

primenu. Generalno, do sada razvijeni nosači lekova koji mogu se podeliti u tri grupe:

(a) Sintetski (polimeri, neorganske nanočestice, kompoziti, itd.)

(b) Prirodni (proteini, peptidi, enzimi, itd.)

(c) Ćelijski nosači (makrofagi, eritrociti, bakterije, virusi, itd.)

1.2.4.Sintetski nosači lekova

Polimerni materijali zauzimaju izuzetno važno mesto u dostavi FAS još od otkrića

mogućnosti vremski kontrolisane difuzije molekula leka koji odlikuje hidrofobnost i mala

molekulska masa kroz silikonski nosač 1964.godine. Oni pripadaju onoj grupi materijala

koji se danas intenzivno primenjuju i konstantno unapređuju u cilju formiranja naprednih

nosača lekova a razlog ovolike primene polimera u dostavi lekova je neograničena

promenljivost topologije i hemijskog sastava. Novi nanosistemi- polimerne čestice,

lipozomi, kvantne tačke i metal/metaloksidne materijali razvijen je u cilju terapijskog i

dijagnostičkog dostavljanja FAS. Najveći značaj ove vrste materijala je u mogućnosti

postizanja izrazito boljih karakteristika, kao što su citokompatibilnost, mehaničke,

električne, optičke, katalitičke i magnetne, u poređenju sa tradicionalnim materijalima.

1.2.5. Prirodni nosači lekova

Glavna prednost primene prirodnih materijala (proteina, enzima, peptida, itd.) kao

nosača lekova je veoma dobra biokompatibilnost. Za razliku od sintetskih materijala

koje treba posebno dizajnirati na takav način da se postignu što bolji uslovi za primenu

u živim organizmima, prirodni materijali su napravljeni prirodnim procesima što im

obezbeđuje karakteristike koje su preduslov za dobru interakciju sa organizmom.

Međutim, zbog nedovoljno razvijenih biotehnoloških metoda, procesi koji omogućavaju

izolovanje iz prirodnih izvora ne obezbeđuju visok stepen čistoće ovih materijala, što

povlači za sobom skupe tehnike prečišćavanja i mogućnost promene nekih od

karakteristika koje su prvobitno posedovali nakon sinteze u živom organizmu.

Zahvaljujući dobro razvijenim površinskim karakteristikama ovi materijali se veoma

često koriste za funkcionalizaciju sintetskog materijala za ciljanu dostavu lekova do

specifičnog mesta ili kao materijali koji iniciraju otpuštanje leka (u slučaju enzimski

katalisane dostave medikamenata). Enzimi pored mogućnosti da kontrolišu otpuštanje

leka iz nosača imaju takođe i mogućnost njihove aktivacije, odnosno prevođenja iz

neaktivne forme proleka u aktivnu formu leka.

1.2.6. Ćelijski nosači lekova

Jedan od najsavremenijih načina dostave lekova koji se danas intenzivno

istražuje odnosi se na primenu ćelija kao nosača lekova. Za tu namenu koriste se razne

vrste ćelija, poput matičnih i ćelija krvnog tkiva, kao i jednoćelijski organizmi poput

bakterija i virusa. Kada je reč o ćelijskim nosačima lekova, za tu namenu se najčešće

primenjuju eritrociti (crvena krvna zrnca). Pored toga što su prirodni, sigurni i sposobni

da prenesu veliku količinu leka, oni imaju mogućnost inkapsulacije enzima kada imaju

ulogu bioreaktora. Tehnike inkapsulacije leka u okviru eritrocita su izuzetno jednostavne

i baziraju se na hipoosmotskoj dijalizi. Selektivni transport do precizno definisanog

organa ili tkiva, koji omogućavaju eritrociti, naročito je važan za dostavu

aminoglikozidnih antibiotika, antikanceroznih lekova i sistematskih kortikosteroida.

Izuzetno je značajna mogućnost formiranja takozvanih paramagnetnih eritrocita, koji se

dobijaju inkapsulacijom kontrastnih agenasa, a koji imaju važnu funkciju u dijagnostici

ranih stadijuma patoloških stanja. Ćelijski nosači lekova, generalno, imaju veliku

prednost u odnosu na sve do sada procesirane prirodne ili sintetske nosače u smislu

istovremene prirodne biokompatibilnosti i funkcionalizacije.

Slika 3. Shematski prikaz uređaja za elektrospining

Osnovni delovi uređaja za elektrospinig:

1. Špric ispunjen polimernim rastvorom koji ga istiskuje pod uticajem električnog

polja. Brzina izbacivanja rastvora se kreće u opsegu od 0,1 do 120 ml/h. Osim

brzine i zapremina istisnutog rastvora se takođe može prilagoditi.

2. Kolektor vlakana sa mogućnošću regulisanja brzine obrtanja i brzine translacije,

obložen aluminijumskom folijom.

3. Izvor visokog napona.

Parametri koji utiču na sam proces su:

1. Sistemski parametri: molekulska masa, distribucija molekulskih masa i struktura

(razgranata, linearna…) polimera, osobine polimernog rastvora (viskozitet,

provodljivost, dielektrična konstanta, površinski napon)

2. Procesni parametri: električni potencijal, protok i koncentracija, rastojanje između

kapilare i kolektora, ambijentalni parametri (temperatura, vlažnost i brzina

vazduha u sobi) .

Odgovarajućim kombinovanjem jednog ili više parametara, nanovlakna mogu biti

uspešno elektrospinovana od različitih materijala uključujući polimere, biopolimere,

DNK, proteine, kompozite, keramiku pa čak i male makromolekule kao što su fosfolipidi.

Procesne tehnike kao što su crtanje, sinteza na kalupu, fazna separacija i

samoorganizacija se takođe koriste za dobijanje polimernih nanovlakana. Međutim, ove

metode imaju nekoliko mana kao što su: ograničenost materijala, vremenski su zavisne

i zahtevaju složene procesne sisteme. Što se tiče elektrospininga, on nije samo

jednostavan top-down proces za proizvodnju nanovlakana, već omogućava I

kombinovanje sa hemijskim umrežavanjem kako bi se obezbedili razni načini kontrole

hemijskog sastava nanovlakana. Ovakav način kombinovanja dva procesa obezbeđuje

bolje osobine vlakana, kao što su jačina, težina, elastičnost, poroznost i naelektrisna

površina. Štaviše, elektrospining takođe pruža mogućnost inkapsuliranja nanočestica u

matricu nanovlakna. Funkcionalne mikro/nano čestice mogu biti dispergovane u

polimerne rastvore, nakon čega bi bili elektrospinovani da bi oformili kompozite u formi

kontinualnih nanovlakana. Pored toga, izgleda da je elektrospining jedini metod koji

može biti razvijen za masovnu proizvodnju jedan-po-jedan kontinualnih nanovlakana iz

različitih polimera.

Tokom poslednjih nekoliko decenija, nauka o polimerima je okosnica

farmaceutike. Mnogi farmaceutski polimerni ekscipijensi se često koriste u razvoju novih

sistema za isporuku lekova (DDS). Kombinovanje elektrospininga sa farmaceutskim

polimerima pruža nove strategije za razvoj novih sistema za isporuku lekova, i kroz

samu manipulaciju procesa elektrospininga, može se pružiti fleksibilnost za dizajniranje

osobina sistema za isporuku lekova.

Polimerna nanovlakna

Polimerna nanovlakna se mogu koristiti za razne namene: uređaji za

prečišćavanje, za izradu medicinskih proteza, skafolda za inženjerstvo tkiva, obloge za

ranu, kozmetičke maske za kožu, zaštitna odeća za vojsku, razvoj nanokompozita,

nanosenzora, kao materijal za mikro/nano elektronske uređaje, materijali za razvoj

uređaja za elektrostatičko rasipanje, materijali za razvoj fotonaponskih uređaja,

materijale za razvoj LCD uređaja, za razvoj ultra laganih kosmičkih materijala, za razvoj

visoko efikasnih i funkcionalnih katalizatora, kao i materijale sa poboljšanim električnim,

optičkim i piezoelektričnim svojstvima.

Nanovlakna kao nosači lekova

Elektrospinovana nanovlakna kao sistemi za isporuku lekova su u ranoj fazi

istraživanja. Mnoga istraživanja su fokusirana na pripremu i karakterizaciju polimernih

nanovlakana. Do danas se veruje da se oko sto različitih polimera, većina rastvorena u

rastvaračima, može uspešno elektrospinovatu u ultra fina vlakna.

Kenay i saradnici su bili prvi koji su opisali dobijanje elektrospinovanih vlakna kao

sistema za isporuku lekova (slika 4). Za ispitivanje profila i kinetike otpuštanja kao

model lek korišćen je tetraciklin hlorid. U vlakna, koja su izgrađena ili od poli(laktidne

kiseline), poli(etilen-ko-vinil acetata) ili od blendi iz rastvora hloroforma, u odnosu 50:50

su inkapsulirali tetraciklin hidrohlorid (TH) zbog već poznatog dejstva tetraciklin

hidrohlorida-PEVA monolitičkih vlakana tokom lečenja periodontalne bolesti. S obzirom

da se TH ne rastvara u hloroformu, kao solubilizator leka koristili su metanol. Nakon

rastvaranja leka, lek su dodali u polimerni rastvor. Na kraju je dobijen žuti rastvor, ali

čist što ukazuje na homogenu solubilizaciju i polimera i leka. Dobijeni rastvor je potom

tretiran elektrospining procesom, sa ciljem dobijanja ultrafinih vlakana. Prečnik se

kretao u opsegu od 100 do 250



m. Kenay i ostali su pokazali da su PEVA vlakna imali

veće brzine otpuštanja leka u poređenju sa blendama i PLA. Tokom 120h PEVA vlakna

su otpustila 65% ukupne količine leka, a blende oko 50%. Profili otpuštanja leka su

pokazali obećavajuće rezultate u poređenju sa komercijalno dostupnim Actizitom (Alza

Corporation, Palo Alto, CA).

Slika 4. Shematski prikaz elektrospining sistema.

Istraživanja su se potom fokusirala na dobijanje nanovlakana iz različitih polimera

sa različitim mogućnostima inkapsulacije lekova kao odgovarajućim sistemima za

isporuku lekova, kao što su transdermalni, brzo rastvarajući i implantabilni sistemi.

Luu i saradnici su koristili elektrospining za proizvodnju kompozitnih polimer/DNK

skafolda za terapeutsku primenu u genskoj isporuci. Tokom procesa elektrospininga

mnogi faktori mogu biti manipulisani sa ciljem dobijanja skafolda različite geometrije i sa

različitim strukturnim osobinama. Ovo uključuje parametere samog procesa: električni

napon, dužina i prečnik uređaja za predenje, protoka rastvora i parametre rastvora:

koncentracija, viskoznost, jonska jačina i provodljivost. Dobijeni skafold je netkan,

nanovlaknast, membranozne strukture, sačinjen prvenstveno od poli(laktid glikolne

kiseline) i poli(D,L-laktid)-poli(etilenglikol) blok kopolimera (slika 5). Otpuštanje plazmida

DNK iz kompozita trajalo duže od 20 dana. Kumulativni profili otpuštanja ukazuju da

otpuštene količine iznose otprilike 68-80% od početne inkapsulirane količine DNK.

Rezultati su pokazali da je direktnim otpuštanjem DNK iz ovih nanovlakana, DNK ostao

intaktan, sposoban za celularnu trasnfekciju i uspešno je ekspresovao kodiranu



galaktozidazu.

Tabela 1. SEM mikrografije PVA nanovlakana u koje su inkapsulirane različite količine lekova

Zhang i saradnici su pokazali da su uspešno inkapsulirali goveđi albumin seruma

(BSA) konjugovan sa fluoroscentnim izotiocijanatom zajedno sa vodorastvornim PEG u

degradabilna vlakna poli(kaprolaktona) PCL, koristeći koaksijalni elektrospining (slika

6). Laser konfokalna skenirajuća mikroskopija, transmisiona elektronska mikroskopija i

X-raz fotoelektro su metode koje su korišćene za karakterizaciju inkapsulacije

fluoroscentnog BSA zajedno sa PEG-om unutar PCL vlakana. U poređenju sa običnim

elektrospiningom, jezgro-omotač struktura PCL/fluoroscentniBSA/PEG je izrazito

ublažio početni efekat otpuštanja proteina i omogućio duže otpuštanje.

Slika 6. Shematiski prikaz koaksijalnog elektrospining uređaja I mikrografije koaksijalnih

eketrospinovanih PCL-r-fitcBSA/PEG nanovlakana

Najveći broj eksperimenata do sada je bio fokusiran na istraživanja

in vitro

, a u manjoj

meri

in vivo

. Klinička ispitivanja još uvek nisu sprovedena. Ranganath i sar su opisali

inkapsulaciju paklitaksela u biodegradabilne implante u formi mikrovlaknastih diskova i

ploča za lečenje malignog glioma

in vitro

in vivo

. Fibrozne matrice nisu samo pružile

veću specifičnu površinu i efikasnu brzinu otpuštanja leka nego i potrebnu

implantiranost u šupljine nastale nakon operacije tumora (slika 9).

Slika 8. (A) SEM slike različitih oblika vlakana nakon 60 dana

B) Gel hromatografija različitih oblika vlakana nakon 60

Nove strategije

Kao što se može videti iz prethodno priloženog, postoje brojne prednosti

korišćenja elektrospinovanih polimernih nanovlakana kao sistema za isporuku lekova,

koje se trebaju iskoristiti za razvoj novih tipova sistema za isporuku lekova.

Prvo, zbog velike specifične površine, polimerna nanovlakna pružaju koristan

način za isporuku vodonerastvornih lekova. Smatra se da je čvrsta disperzija najčešći

pogodan izbor za postizanje bržeg rastvaranja, a samim tim i za bioraspoloživost slabo

vodorastvornih lekova. Međutim, praktična primena čvrstih disperzionih sistema je

ograničena zbog teškoća u konvencionalnim metodama pripreme, slaboj

reproduktivnosti fizičkohemijskih osobina, formulaciji doze leka i nemogućnosti

ostvarivanja scaling-up procesa. Elektrospinovana nanovlakna mogu pružiti nove

mogućnosti za postizanje bržeg rastvaranja i čak veoma slabo rastvorljivih jedinjenja

kako bi se smanjila ograničenja oralnog doziranja.

Xie i saradnici su dobili elektrospinovana PLGA nanovlakna kao implante za

odloženu isporuku paklitaksela za tretiranje C6 glioma ćelija

in vitro

(slika 9). Rezultati

difercijalne skenirajuće kolorimetrije su potvrdili da je lek u čvrstom rastvoru u

polimernim mikro- i nanovlaknima. Efikasnost inkapsulacije paklitaksela iznosi 90% a

lek se otpušta duže od dva meseca. Testovi citotoksičnosti su pokazali da su IC50

vrednosti pakliteksala inkorporiranog u PLGA nanovlakna bile oko 36 mg/ml nakon

inkubacije od 72 h.

Koaksijalni elektrospining je alternativna i invazivna tehnika za sintezu jezgro-

omotač vlakana, za inkapsuliranje biološki aktivnih supstani unutar polimernih

nanovlakana. U karakterističnom procesu, dva ili više polimerna rastvora se istiskuju

pomoću elektrostatičkog napona kroz različite ali koaksijalne kapilarne kanale, dajući na

takav način jezgro-omotač kompozitna nanovlakna. Sve dok je moguće da se obradi

fluid iz omotača zajedno sa elektrospiningom, fluid koji sačinjava jezgro može ili ne

mora biti elektrospinovan. Jedna od prednosti korišćenja ovakve tehnike je efikasna

zaštita lako denaturisanih bioloških agenasa i mogućnost da se maskiraju sve

supstance u jezgru bez obzira na interakcije između leka i polimera. Stoga, lekovi,

proteini, faktori rasta a čak i geni mogu biti inkorporirani u nanovlakna njihovim

rastvaranjem u rastvorima koje čine jezgro.

Huang i ostali su koristili koaksijalni elektrospining (slika 10) za dobijanje jezgro-

omotač nanovlakana za kontrolisano otpuštanje mnogih lekova. Omotač je izgrađen od

bioabsorbalnog polikaprolaktona, a jezgro od dva leka, Rezveratrol i Gentamicin

Sulfata. Lekovi su otpušteni na kontrolisan način i inicijalni efekat otpuštanja leka je

izbegnut.

Slika 10. Shematski prikaz ueđaja za koaksijalni elektrospining

Kao treće, nanovlakna su izuzetno fleksibilna za izradu različitih doziranih oblika

kako bi se postigla maksimalna bioraspoloživost leka za različite načine isporuke

lekova. Elektrospinovana inkapsulirana nanovlakna se često koriste kao predozirani

oblici, pošto se dalje mogu procesirati u različite sisteme za isporuku lekova, kao što su

transdermalna administracija, subkutaono implantiranje ili za rastvaranje u tečne

medijume za dalju administraciju, parenteralno/intramuskularno ubrizgavanje itd.

Pored pripreme sistema za isporuku lekova (DDS) iz elektrospinovanih vlakana,

istraživači često kombinuju elektrospining sa ostalim specifičnim supstancama da bi

napravili DDS. Shalaby opisuje delimično adsorbovane, vlaknaste kompozite oblika

zvona, ili oblika niti, sa modifikovanim završetcima kao nosače za biološke agense.

Kompozit obuhvata adosrbovano vlakno koji omogućava vremenski zavisne, mehaničke

osobine biostabilnih elastomernih matrica koje sadže adsorbovane mikročestične jon

izmenjivače za podešavanje procesa otpuštanja bioaktivnih agenasa tokom željenog

perioda vremena na specifičnom biološkom mestu, kao što su vaginalni kanal,

peritonealna šupljina, prostata ili subkutaona tkiva.

Četvrto, elektrospinovana nanovlakna često imaju veću efikasnost inkapsuliranja

leka nego druge tehnologije. Xie i ostali su opisali inkapsulaciju paklitaksela u PLGA

mikro- i nanovlakna. Vise od 90% paklitaksela je uspesno inkapsulirano. Paklitaksel

inkorporiran u elektrospinovana biodegradabilna mikro i nanovlakna su obećavajući

sistemi za lečenje tumora mozga kao alternativni sistemi za isporuku lekova. Xu i ostali

su pokazali da je vodorastvorni antikancer lek, doksorubicin hidrohlorid bio potpuno

inkapsuliran unutar elektrospinovanog poli(etilen glikol)-poli(L-laktidna kiselina)

nanovlakna kada je njegov sadržaj u vlaknima iznosio oko 5 wt%. Druge prednosti

nanovlakana, kao što je mali prečnik vlakana, mogu obezbediti kraći difuzioni put.

Takođe, velika specifična površina olakšava prenos mase i efikasno otpuštanje leka.

otpuštanja je neminovan osim ako su blende leka i polimernog nosača u potpunosti

integrisane u nanovlakna na molekulskom nivou.

Zeng i ostali su ispitivali inkapsulaciju lipofilnog leka pakliteksela i hidrofilnog

doksorubicin hidrohlorida u elektrospinovane PLLA vlakna i njihovu kinetiku otpuštanja.

Nađeno je da je preferirajuća inkapsulacija, inkapsulacija paklitaksela zbog njegove

dobre kompatibilnosti sa PLLA i rastvorljivošću u smeši rastvarača hlorofom/aceton, dok

doksorubicin hidrohlorid je nađen na ili blizu površine PLLA vlakana. Rezultati su

potvrdili da otpuštanje paklitaksela iz elektrospinovanih PLLA vlakana sledi kinetiku

prvog reda zbog degradacije vlakana. Međutim, uočeno je inicijano otpuštanje

doksorubicin hidrohlorida usled difuzije samog leka na ili blizu površine vlakana. Stoga,

rastvorljivost i kompatibilnost lekova u sistemu lek/polimer/rastvarač su odlučujući

faktori za dobijanje elektrospinovanih vlakana sa konstantnim otpuštanjem leka. U cilju

inkapsulicije većine lekova unutar polimernih vlakana i postizanja konstantnog i stabilnof

profile otpuštanja leka, lipofilne polimere bi trebalo izabrati kao vlaknasti materijal za

lipofilne lekove dok hidrofilni polimeri bi trebalo izabrati hidrofilne lekove a rastvarči bi

trebalo biti odgovarajući za obe vrste leka i polimera.

Da bi se ublažili ili čak eliminisali efekti inicijalnog otpuštanja, često se koriste

metode post-lečenja. U okviru ovog konteksta, Kenawy i ostali su opisali da je efekat

inicijalnog otpuštanja ketoprofena eliminisan stabilizacijom elektrospinovanih PVA

vlakana, metanolom. Nakon toga, Taepaiboon je tretirao elektrospinovana PVA vlakna

koja su sadržala Na-salicilat, tako što je vlakna izlagao isparavanju iz 5,6M vodenog

rastvora ili glutaraldehida ili glioksala tokom različitih vremenskih intervala, a nakon toga

je sledilo tretiranje toplotom u vakuum peći (tabela 2). Sa povećanjem vremena

izloženosti u komori za umrežavanje (cross-linking), morfologija eektrospinovanih

vlakana se gradualno menjala od porozne ka zbijenoj strukturi. Umrežavanje je

značajno redukovalo otpuštanje Na-salicilata iz vlakana i brzina i ukupna količina

inkapsuliranog leka je smanjila funkcije sa vremenskim intervalom izloženosti komori za

umrežavanje.

Sigurno, jezgro-omotač strukture vlakana sa lekom unutar jezgra mogu

eleminisati inicijalni efekat otpuštanja. Istraživači su pokazali da takođe i surfaktanti

mogu redukovati površinski napon i prečnik dobijenih nanovlakana, što poboljšava

uniformnost leka i na taj način znatno ublažava efekat otpuštanja.

Tabela 2. SEM mikrografije (uvećanje 10000x) Na-salicilata inkapsuliranog u elektrospinovana

PVA vlakna nakon umrežavanja

Da bi se prilagodili razvoju farmaceutika, od značaja je dobijanje novih polimernih

nanovlakana. Na primer polimer sa ekološki osetljivim karakteristikama. Chunder i ostali

su opisali dobijanje ultratankih vlakana pomoću elektrospininga, koja su izgrađena od

dva suprotno naelektrisana polielektrolita PAA/PAH (slika 11). Ova vlakna imaju

mogućnost kontrolisanja otpuštanaj leka promenom pH. Osobine PAA/PAH vlakana su

bile podešene deponovanjem različitih slojeva na površinu vlakana. Održivo i

Literatura

[1] Huang ZM, Zang YZ, Kotaki M, Ramakrishna S. A review on polzmer nanofibers by
electrospinning and their applications in nanocomposites. Comp Sci Tech
2003;63:2223-2253

[2] Anselme K. Osteoblast adhesion on biomaterials. Biomaterials 2000;21:667–681.

[3] Chew SY, Wen J, Yim EKF, Leong KW. Sustained release of proteins from
electrospun biodegradable fibers. Biomacromolecules 2005;6(4):2017–24.

[4]

Maretschek S, Greiner A, Kissel T. Electrospun biodegradable nanofiber nonwovens

for controlled release of proteins. J Control Release 2008;127(2):180–7.

[5] Zeng J, Xu X, Chen X, Liang Q, Bian X, Yang L, et al. Biodegradable electrospun
fibers for drug delivery. J Control Release 2003;92(3):227–31.

[6]

Vogler EA. Structure and reactivity of water at biomaterial surfaces. Adv Colloid

Interface Sci 1998;74:69–117.