Univerzitet u Istočnom Sarajevu
Medicinski fakultet Foča
Studijski program Zdravstvena njega
Epigenetika
Seminarski rad iz Humane genetike
2
SADRŽAJ
UVOD ..............................................................................................................3
EPIGENETIKA ...............................................................................................3
NAJVAŽNIJI EPIGENETSKI MEHANIZMI ................................................5
METILACIJA MOLEKULA DNK I TRANSKRIPCIJA GENA ...................5
4.1 Metilacija i demetilacija DNK ...............................................5
MODIFIKACIJE HISTONA …………………………………………..……..8
5.1 Metilacija histona ...................................................................9
5.2 Inaktivacija X hromozoma .....................................................9
5.3 Fosforilacija histona ..............................................................10
5.5 Sumoilacija histona ...............................................................10
RNK INTERFERENCIJA (RNKi)
...................................................................10
EPIGENETIKA I BOLESTI ...........................................................11
6.1 Epigenetika i tumori ...............................................................11
6.2 Epigenetski lijekovi ................................................................12
6.4 Epigenetika i ishrana ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,.,,,13
ZAKLJUČAK ...................................................................................................14
LITERATURA ..................................................................................................15
4
Prema ovoj definiciji, epigenetika se odnosila na sve molekularne puteve koji moduliraju
ekspresiju genotipa u određeni fenotip. Tokom godina, razvoj nauke doveo je i do velikog
napretka u genetici i boljeg razumijevanja epigenetike kao i do saznanja da iako sve somatske
ćelije organizma imaju isti DNK, obrasci ekspresije gena uveliko se razlikuju između različitih
tipova ćelija, a ti obrasci se mogu klonalno nasljeđivati. Waddington je već 1947. pokrenuo
osnivanje odjeljenja za genetiku u Institutu Edinburgh. Za samo deset godina genetička
istraživanja u ovom institutu postala su prepoznatljiva po vrhunskom kvalitetu, a sam odjel bio je
više nego uspješan i postao je jedan od najvećih odjela genetike u svijetu. Tokom tih godina,
Waddington je planirao stvaranje laboratorija za epigenetiku. U svojoj je namjeri uspio tek 1965.,
kada je i službeno osnovana
Grupa
za epigenetička istraživanja
, s Waddingotonom kao počasnim
direktorom na čelu. Nažalost, razvoj ove grupe nije se odvijao u skladu sa njegovom vizijom koja
je primarno bila usmjerena u područje embriologije. Naime, materijalna podrška je bila
preusmjerena u ona područja nauke u kojima su se otkrića temeljila na hibridizacijskim
tehnikama vezanim uz molekule DNK i RNK, koje se u to vrijeme u embriologiji nisu koristile.
Waddington je postavio hipotezu o mogućoj nadopunjivosti epigeneze (stari naziv za embriološki
rast i diferencijaciju) i preformacije, tvrdeći da “...
su sve karakteristike odraslog organizma
prisutne u oplođenoj jajnoj ćeliji, ali se trebaju odmotati i razviti ...”.
Na temelju toga je razvoj
smatrao epigenetičkim događajem: “…
moglo bi se reći da epigenetsku građu ili epigenotip čini
niz događaja kroz koje određeno tkivo prolazi tokom razvoja; znači - određeni organ nastaje
zbog ličnih međudjelovanja genotipa, epigenotipa i spoljašnjih faktora”.
Njegove su hipoteze
nastajale u vrijeme kada ih tehnički nije mogao potvrditi bez antitijela, bez rekombinantne
tehnologije DNK, bez ikakvih saznanja o tome kako su geni građeni i na koji bi način njihova
aktivnost uopšte mogla biti regulisana. Sve to je dovelo do savremenije definicije epigenetike kao
studije o mitotički i mejotički naslijednim promjenama u funkciji gena, koje se ne mogu objasniti
promjenama u DNK sekvenci.
Danas epigenetiku definišemo kao naslijednu i reverzibilnu promjenu funkcije gena,
nezavisno o rasporedu baza u molekulu DNK.
Za razliku od epigenomike, koja proučava
globalnu sliku epi-događaja u određenom genomu,
epigenetika ima sužen fokus i proučava
specifične epi-promjene vezane za tačno određene gene.
Genom je programiran epigenomom.
Genom predstavlja potpunu genetsku informaciju sadržanu u DNK, unutar ćelija organizma. S
druge strane, epigenom uključuje modifikacije povezane s genomskom DNK, koje igraju ulogu u
uspostavljanju jedinstvenog ćelijskog i razvojnog identiteta. Genom nije taj koji ćeliji može
osigurati prilagodljivost, jer kad bi se mijenjao zavisno od zahtjeva okoline ili organizma,
degradirala bi se naslijedna svojstva kodirana u DNK sekvenci. Suprotno genomu koji je
konzistentan, epigenom dinamično i fleksibilno odgovara na unutarćelijske i vanćelijske
podražaje. Epigenetske modifikacije uslovljavaju ekspresiju pojedinog dijela genoma i
inaktivaciju preostalog, te omogućavaju rast, apoptozu, proliferaciju, mirovanje, diferencijaciju,
te akomodaciju ćelije na eventualne promjene. Epigenom tako omogućava organizmu da se
prilagodi podražajima okoline kroz ekspresiju određenih karakteristika ili fenotipa.
5
Veliki napredak u epigenetici nastao je 2009. kada je otkrivena grupa enzima Tet
proteina sisara (engl. ten-eleven translocation proteins). Nazvani su po translokaciji koja je čest
uzrok raka. Određeni enzimi iz te grupe proteina učestvuju u demetilaciji DNK čime imaju važnu
ulogu u ranoj fazi razvoja embriona i nastanku polnih ćelija.
NAJVAŽNIJI EPIGENETSKI MEHANIZMI
Najvažniji epigenetski mehanizmi su:
Metilacija molekula DNK
Uspostavljanje kovalentnih, posttranslacijskih promjena histona
-
modifikacija
histona (metilacija, acetilacija, fosforilacija, sumoilacija)
RNK interferencija - umirivanje gena zavisno o malim molekulama RNK.
Ova tri najvažnija epigenetska mehanizma usko su povezana u uspostavljanju lične
(epigenomske) mreže signala unutar koje se međusobno nadopunjuju i upravljaju važnim
procesima u ćeliji. Vrlo su važni i u odgovoru ćelije na djelovanje mutagena (epimutagena) iz
okoline. Otkriće metilacije DNK kojom se reguliše ekspresija gena, konkretno njena ulogu u
utišavanju gena, dovelo je do mnogih novih procesa koji ne mijenjaju primarnu strukturu DNK
(redosled nukleotida), a imaju ulogu u razvoju i diferencijaciji organizma kao i u nastanku tumora
i nekih bolesti koje nisu posledice genskih mutacija.
METILACIJA MOLEKULA DNK I TRANSKRIPCIJA GENA
4.1 Metilacija i demetilacija DNK
Kod kičmenjaka metilacija baza u DNK predstavlja značajan mehanizam kojim se
inaktivišu određeni geni tako što se prekida njihova transkripcija. Metilacijom se dodaje metil-
grupa (CH
3
grupa) na peti ugljenikov atom (5C) baze citozina čime se obrazuje
5-metilcitozin
.
Vrši se u prisustvu određenog enzima (
DNK-metil transferaza
) i ograničena je na citozin posebno
onaj koji je dio
citozin-guanin dinukleotida
i nalazi se u nizu
CG
baza u jednom od lanaca DNK.
Tim dodavanjem se mijenja funkcija DNK. Taj niz je označen kao
CpG niz (CpG ostrvo)
čime je
naglašeno da se radi o nukleotidima koji sadrže citozin i guanin i povezani su fosfodiestarskim
vezama u polinukleotidnom lancu.
Nazivaju se CpG ostrva zato što su ti nizovi nejednako
raspoređeni u genomu, najbrojniji su u samim genima i grupisani su u pojedinim njihovim
regionima.
CpG ostrva se mogu definisati kao odsječci DNK i
kontrolišu aktivnost određenog
gena.
Otprilike 60% ljudskih gena ima u području svojih genskih promotora CpG ostrva i za
razliku od većine CpG dinukleotida drugdje u genomu, CpG dinukleotidi u području
CpG ostrva
većinom nisu metilisani u normalnim ljudskim ćelijama.
Prema principu komplementarnosti baza
u lancima DNK, CG niz jednog lanca sparuje se sa GC nizom naspramnog lanca.
