Znacaj ispitivanja stabilnosti lekova

Bijeljina ,2021 god.

UNIVERZITET ,,BIJELJINA”

Predmet: Analitika lekova 1

TEMA: ZNAČAJ ISPITIVANJA STABILNOSTI LEKOVA

PREDMETNI PROFESOR: STUDENT:

doc. dr Jasmina Šljivić

BROJ INDEKSA:

BIJELJINA ,2021.

Sadržaj:

1.Uvod……………………………………………………………………………………………………………4

2.Hemijska stabilnost…………………………………………………………………………………………….5

3.Putevi hemijske degradacije……………………………………………………………………………………5

3.1.Hidroliza…………………………………………………………………………………………………...…6

3.1.1.Hidroliza estara………………………………………………………………………………………….6

3.1.2.Hidroliza amida…………………………………………………………………………………………7

4.Oksidacija………………………………….…………………………………………………………………..8

5.Prevencija oksidativne degradacije……………..……………………………………………………………..10

5.1.Odsustvo kiseonika……………………………………………………………………………………….10

5.2.Korišćenje tamnih ili obojenih posuda……………………………………………………………………10

5.3.Korišćenje helatnih agenasa………………………………………………………………………………10

5.4.Korišćenje antioksidanasa…………………………………………………………………………………11

6.Faktori koji utiču na hemijsku stabilnost………………………………………………………………………11

6.1.Osnovni principi kinetike………………………………………………………………………………....11

6.2.Uloga molekulske stukture………………………………………………………………………………..12

6.3.Temperatura………………………………………………………………………………………………12

6.4.pH…………………………………………………………………………………………………………12

6.5.Kiseonik…………………………………………………………………………………………………..12

6.6.Svetlost……………………………………………………………………………………………………13

6.7.Kristalno stanje I polimorfizam kod čvrstih lekova………………………………………………………13

6.8.Vlaga…………………………………………………………………………………………………...…14

7.Stabilizacija lekovitih supstanci………………………………………………………………………………..14

7.1.Stabilizacija lekovitih supstanci u odnosu na hemijsku degradaciju…………………...………………...14

7.2.Stabilizacija modifikacijom molekulske strukture lekovite supstance…………………………….……..14

7.3.Stabilizacija formiranjem kompleksa………………………………………………………………….…15

7.4.Stabilizacija formiranjem inkluzionih kompleksa sa ciklodekstrinima…………………………………15

BIJELJINA ,2021.

1. Uvod

Farmaceutski preparati su lekovite supstance koje poseduju farmakološku aktivnost ili
dozirane forme koja sadrže lekovite supstance, namenjene za terapeutsku upotrebu.

Neke lekovite supstance, zahvaljujući fragilnosti njihove hemijske strukture, podležu
hemijskoj degradaciji pod raznim uslovima, dok druge podležu fizičkim degradacionim
promenama, što vodi do različitih promena u njihovom fizičkom stanju.

Hemijska i fizička degradacija lekovitih supstanci može dovesti do različitih promena, kao
rezultat čega se javljaju:



Promenjena terapeutska aktivnost



Toksikološki efekti

Terapeutska upotreba farmaceutskih preparata se bazira na njihovoj efikasnosti i bezbednosti,
tako da kvalitet mora biti održan pod različitim uslovima, za vreme proizvodnje, pakovanja,
transporta, čuvanja u veledrogerijama, čuvanja u apotekama, čuvanja kod kuće (za vreme
upotrebe).

Stabilnost farmaceutskog preparata je definisana kao sposobnost preparata da u odredjenom
vremenu (rok upotrebe), čuvan na odredjeni način (način čuvanja) zadrži unutar propisanh
granica iste osobine i karakteristike koje je posedovao kada je proizveden.

Generalno je definisano pet tipova stabilnosti:



hemijska



fizička



mikrobiološka



terapeutska



toksikološka

Tabela 1. Kriterijumi za prihvatljiv nivo stabilnosti

Tip stabilnosti

Zahtevi koji moraju da budu zadovoljeni
u propisanom periodu čuvanja

Hemijska

Aktivna komponenta/e zadržavaju hemijski
integritet I propisanu jačinu unutar
propisanih granica

Fizička

Originalne fizičke Ikarakteristike,
uključujući izgled,
konzistenciju,ujednačenost,rastvorljivost su
zadržane

Mikrobiološka

Sterilnost ili otpornost na rast
mikroorganizama su sačuvani u skladu sa
propisanim zahtevima;prisutni antimikrobni
agensi zadržavaju efikasnost unutar
propisanih granica

Terapeutska

Terapeutski efekat ostaje nepromenjen

BIJELJINA ,2021.

Toksikološka

Ne pojavljuje se značajno povećanje
toksičnosti

2. Hemijska stabilnost

Nestabilnost koja najlakše može da se objasni i koja je najviše proučavana je gubitak lekovite
supstance (smanjivanje jačine) kroz hemijske reakcije, što u krajnjoj liniji rezultira
redukcijom potencije.

Odredjivanje količine “izgubljene” lekovite supstance je važno iz sledećih razloga:

1.Smanjuje se jačina leka (terapeutska aktivnost)

Donja prihvaćena granica za sadržaj aktivne komponente, do isteka roka upotrebe iznosi 90
% od deklarisanog sadržaja, pod uslovom da degradacioni produkti nisu toksični)

2. Degradacioni produkti mogu biti toksični

Važno je odrediti ne samo koja količina supstance je “izgubljena” nego i koji su degradacioni
produkti.

3. Degradacija doprinosi da preparat postane estetski neprihvatljiv

Kod nekih preparata promena boje ili mirisa ukazuje na odredjene degradacione promene.
Ukoliko se u proizvodu dese značajne promene boje ili mirisa može se sumnjati da je
falsifikovan.
Moguće i stvaranje neprihvatljivog mirisa. Degradacija proizvoda u isparljivi produkt sa
sumporom - jak miris i u malim količinama, za aplikaciju kao nazalni sprej nemoguće.

4. Ako je preparat namenjem za oralnu primenu, iako je stabiliziran u postojećoj formulaciji,
mora biti potvrdjena njegova stabilnost pod kiselim pH uslovima (gastrointestinalni trakt).

Većina supstanci je stabilna na neutralnim pH vrednostima (pH u malom intestinumu), ali
može biti nestabilna i podložna degradaciji u stomaku (pH 1-2).

Putevi hemijske degradacije

Mogući putevi hemijske degradacije su:





hidroliza





oksidacija





dehidratacija





izomerizacija i racemizacija





eliminacija





fotodegradacija





kompleksne interakcije sa ekscipiensima i sa drugim supstancama (primeri:

reakcije bisulfita – antioksidans; reakcije amina sa reducirajućim šećerima)

BIJELJINA ,2021.

Primer 1.

Aspirin - acetil estar salicilne kiseline, podložan hidrolizi. Vlažnost u vazduhu može izazvati
značajnu degradaciju. Otvorena bočica aspirina može mirisati na sirće zbog hidrolizom
oslobodjene sirćetne kiseline.

Razgradnja pospešena u uslovima povećane vlažnosti i toplote

Slika 2. Hidroliza aspirina

3.1.2.

Hidroliza amida

Amidne veze su manje podložne hidrolizi od estarskih zato što je karbonilni ugljenik u
amidnoj vezi manje elektrofilan, i odlazeća grupa (amin) je lošija odlazeća grupa.

Slika 3. Hidroliza amida

Hidrolizom se stvaraju odgovarajući amini i kiseline.



-laktamski antibiotici, kao penicilini i cefalosporini, koji su ciklični amidi – laktami,

podležu brzom hidrolitičkom otvaranju prstena.



-laktamski prsten nestabilniji, u svojoj

cikličnoj strukturi uglovi ~ 90°, dok je kod acikličnih amida ugao veza 120°.

Te supstance u svojoj strukturi imaju i laktamsku i amidnu vezu, od kojih je laktam
podložniji degradaciji.



-laktamski antibiotici, i penicilini i cefalosporini lakše podležu degradaciji u poredjenju sa

ostalim amidima. Tome najviše doprinose elektronski faktori. Penicilinski i cefalosporinski
antibiotici su nestabilni kao vodeni rastvori. Čuvaju se u obliku suvog praha koji se rastvara