Nestanak celije – program umiranja

Za svaku ćeliju postoji vreme da živi i vreme da umre

Kao što svaka ćelija poseduje program nastanka- ćelijsku deobu, tako poseduje i program ćelijskog umiranja. U višećelijskim sisarskim organizmima broj ćelija mora biti dobro regulisan,
ne samo kontrolom ćelijskih deoba već i kontrolom ćelijske smrti. Broj ćelijskih smrti u embrionalnim i adultnim tkivima je zapanjujući. Tokom embrionalnog razvića kičmenjaka više od polovine nervnih ćelija umre odmah po nastanku, slično važi i za oogonije ženskih embriona; u formiranim začecima organa (začetak ruke) ćelijskom smrću oblikuju se pojedini delovi (prsti). U adultnom organizmu, ostarele, inficirane ili transformisane ćelije podstiču se da uđu u program smrti. Postoje i ćelije čiji program diferenciranja uključuje ćelijsku smrt, kao u slučaju keratinocita koji daju stratum corneum.

Program ćelijske smrti pokreću signali iz unutrašnjosti i spoljašnjosti ćelije. Zapravo, tokom svog života ćelija neprekidno “odmerava” signale iz svoje unutrašnjosti (genetski i
diferenciranjem zadata dužina života, ostarelost organela, oštećenost organela….) i svoje spoljašnjosti (okoloćelijska sredina, hranljivi molekuli, hormoni, citokini) i donosi odluku o
pokretanju programa smrti.

Citološke karakteristike ćelijskog umiranja

Generalno, u odnosu na jačinu signala smrti i brzinu kojom se obavlja, program ćelijskog umiranja može se ostvariti na dva morfološki jasno različita načina: apoptozom ili nekrozom.
Pojedinačno, po tkivima, program ćelijske smrti ostvaruje se citološki na način karakterističan za posmatrani ćelijski tip (ne mogu biti identični načini umiranja limfocita periferne krvi, enterocita ili hondrocita). Ćelijski tip, odnos sa okoloćelijskom sredinom i susednim ćelijama daju “lični pečat“ izvršavanju ćelijske smrti.

Apoptotski način umiranja
Ćelije koje umiru apoptozom:

1. Gube kontakt sa svojom okolinom (razaraju se veze sa okoloćelijskim matriksom i susednim ćelijama);
2. Smanjuju volumen (postaju tamnije);
3. Fofsatidil-serin se eksprimira na površini ćelijske membrane (premešta se iz unutrašnjeg fosfolipidnog sloja ćelijske membrane u spoljašnji);
4. Hromatin se fragmentira i kondenzuje uz nukleusni ovoj po tipu brojačanika na satu ili nucleus fragmentira u mikronukleuse;
5. Ostale organele, u većini slučajeva, ostaju strukturno nenarušene osim endoplazminog retikuluma koji se raspada na vezikule (primetna je redukcija broja organela tokom apoptoze, ali se ne zna mehanizam njihovog nestanka);
6. Citoskelet se reorganizuje, aktinski filamenti koji su bili u snopovima i mreži organizuju se u periferni kontraktilni prsten. Njegovom kontrakcijom i smanjivanjem ćelije dolazi do multiplih evaginacija ćelijske membrane. Pod skenirajućim elektronskim mikroskopom one imaju izgled “plihova” ili mehurova na površini ćelije;
7. Sama ćelija može fragmentacijom da da veći broj apoptotskih tela- membranom zaokruženi delovi ćelije (mikronukleus, par mitohondrija, endoplazmin retikulum).

Apoptotska tela ili apoptotske ćelije odstranjuju se fagocitozom od strane okolnih ćelija ili profesionalnih fagocitarnih ćelija- makrofaga (smatra se da je eksternalizacija fosfatidilserina
marker za fagocitozu).

 
Nekrotski način umiranja
Ćelije koje umiru nekrozom:

1. Povećavaju svoj volumen (bubre, postaju svetlije);
2. Oraganele takođe bubre;
3. Dolazi do destrukcije nukleusa i citoplazme (karioliza i citoliza);
4. Ćelijska membrana najčešće prska i dolazi do izlivanja ćelijskog sadržaja u okoloćelijsku sredinu
5. Nekrotična ćelija se takođe odstranjuje makrofagama, ali i heterofilnim granulocitima.

Iako se na prvi pogled čini da su ova dva načina umiranja ćelije nepomirljivo različita, nije tako. Mogućnost da apoptotske ćelije uđu u sekundarnu nekrozu jasno pokazuje da je program
ćelijske smrti jedan, ali da je jačina signala smrti kod nekroze mnogo veća. Različitost u citološkom izgledu umirućih ćelija posledica je, dakle jačine stimulusa.

 
MOLEKULARNE OSNOVE UMIRANJA

Signali iz unutrašnjosti-mitohondrije kao regulatori ćelijskog života i smrti Mitohondrije se smatraju (možda preterano) centralnim regulatorima života i smrti ćelije. života, zato što produkuju ATP- molekul života. Kada sinteza ATP u mitohondrijama padne ispod mogućnosti ćelije da ga nadoknadi iz nekog drugog izvora, iz mitohondrije se oslobađa citohrom C (citC), molekul smrti. CitC se nalazi u mitohondrijama u interrmembranskom prostoru, uz unutrašnju mitohondrijalnu membranu, i pod normalnim okolnostima ne napušta svoj kompartment. Spoljašnja mitohondrijalna membrana prilično je porozna, poseduje veliki broj integralnih membranskih proteina (porina) sposobnih da formiraju manje ili veće pore. Osim porina u njoj se nalaze proteini Bcl-2, Bax, Bad, koji, takođe, imaju sposobnost asambliranja u pore. Oštećenjem ćelije mitohondrija je naterana da formira pore i oslobodi citC i tako pokrene kaskadu događaja u citoplazmi koja će đubitiđ ćeliju. U citoplazmi citC se vezuje za Apaf-1, adaptorni protein apoptoze indukujući njegovu oligomerizaciju i stvaranje apoptozoma- proteinskog kompleksa (apoptozom čine citC, Apaf-1, prokaspaza i ATP). Formirani apoptozom će aktivirati egzekutore smrti- kaspaze (kaspaza 9).

Kaspaze su u ćeliji nasintetisane kao prokaspaze i čekaju aktivaciju da otpočnu seckanje ćelije. Njihov broj je veliki, i pokazuje da se mnogobrojni načini uključivanja programa ćelijske smrti sustiču upravo na njima. Tako signali konvergiraju i sabiraju se na različitim kaspazama omogućavajućI raznovrsnost ćelijskog odgovora, pa i izbegavanje izvršavanja smrti.

 
Signali iz spoljašnjosti-receptori smrti

Aktivacija kaspaza može biti indukovana i iz spoljašnjosti posredstvom receptora smrti na ćelijskoj membrani. Tako, limfocit produkuje protein Fas ligand koji se vezuje za Fas protein,
receptor u membrani ćelije koja će biti “naterana” na apoptozu (napr. neka inficirana ćelija). Njihovo vezivanje, podstiče Apaf da agregira i aktivira prokaspazne molekule (kaspaza 8). eke oštećene ćelije same produkuju Fas ligand i Fas protein izazivajući unutrašnju kaspaznu kaskadu (kaspaza 9). Pored Fas liganda induktor smrti je i faktor nekroze tumora (TNF).