ACE inhibitori

UVOD
Arterijska hipertenzija je masovna nezarazna bolest savremenog covecanstva. Od nje danas boluje oko milijardu ljudi sirom sveta. Po najnovijim smernicama vrednosti pritiska u arterijama vece od 140/90 mmhg smatraju se hipertenzijom. Hipertenzija je jedan od najvaznijih faktora rizika za koronarnu bolest, akutni infarkt miokarda, disekciju aorte, ostecenje na mozdanim arterijama, bubreznu insuficijenciju i ostecenje periferne cirkulacije. Pravovremeno i efikasno lecenje je preduslov za smanjenje rizika i posledica.

ISTORIJA ACE INHIBITORA
Prvi ACE inhibitor bio je kaptopril. Istorijski gledajuci prvi ace inhibitor bio je otkriven slucajno u otrovu brazilske zmije Bothrops Jararaca. Naime taj otrov prouzrokuje drastican pad pritiska. Iz otrova te zmije bio je izolovan teprotid koji je pokazivao sve osobine ACE inhibitora. Kaptopril je izumljen u laboratorijima tadašnje kompanije Squibb na osnovu zmijskog teprotida.  Međutim tokom kliničkih istraživanja kaptoprila došlo se do spoznaje da kaptopril poseduje određene nuspojave. Najdominantnije od njih su kašalj, osip i poremećaji ukusa. Kašalj je nuspojava zajednička za sve ACE inhibitore, ali osip i poremećaji ukusa proizlaze iz sulfhidrilne grupe. Dodatni nedostaci kaptoprila bili su kratko poluvreme tako da ga je bilo potrebno uzimati 2-3 puta dnevno. Razvoj novih ACE inhibitora s dužim poluvremenom kao što je enalapril doveo je do uklanjanja sulfhidrilne grupe To je dovelo do postupnog povlačenja kaptoprila – iako se u nekim siromašnijim zemljama i dan danas koristi, on više nije među najkorištenijim ACE inhibitorima. . ACE inhibitori su efikasni u lecenju hipertenzije i kongestivne insuficijencije srca, infarkta miokarda, ishemijske i neishemijske disfunkcije zida leve komore, a smanjuju rizik od nastanka hemijskih poremecaja.

Hemijski sastav
ACE inhibitori su na osnovu hemijske strukture klasifikovani u tri grupe:
1.    ACE inhibitori koji imaju sulfodrinu grupu SH (kaptopril, fentiapril, zofenopril)
2.    inhibitori koji sadrze karboksilnu grupu (benazepin, cilazapril, enalapril, kvinapril, lizinopril, ramipril, perindopril, spirapril, trandolapril i drugi)
3.    inhibitori koji sadrze fosfor u vidu fosfinatne grupe (fosinopril, ceranapril)
Prisustvo SH grupe, kao jakog liganta za atom Zn u molekulu enzima, utice na jacinu ACE inhibitora, pojacava pozeljnu vazodilataciju bubrega i ubrzava uklanjanje slobodnih radikala. SH grupa izaziva smetnje ukusa i kidanje disulfidnih mostova raznih peptida i proteina i skracuje delovanje ACE inhibitora zbog njegove brze oksidacije. ACE inhibitori su hidroksilnom (-COOH) grupom i fosfinicnom (-POO) grupom takodje imaju afinitet za Zn atom u aktivnom centru enzima, ali ne dovode do ovih efekata ili su oni redji i slabije izrazeni.
 

 
Farmakokinetika
Bioraspolozivost pojedinih clanova ove grupe se znatno razlikuje. Za kaptopril i cilazapril je oko 70%, ramipril 50-60%, enalapril 40%, fosinopril 36%, a lizinopril 30%. Kod vecine ACE inhibitora, hrana nema znacajnog uticaja na resorpciju i bioraspolozivost. Za proteine plazme se veze oko 30% kaptoprila, 50% enalaprila i skoro nimalo lizinoprila.
Poluvreme eliminacije za kptopril je kratko (2-3 sata), za enalapril, fosinopril i lizinopril (11-12 sati), za ramipril (13-17 sati), a za cilazapril najduze (40-50 sati). Kod bolesnika sa renalnom insuficijencijom poluvreme eliminacije ACE inhibitora se progresivno produzava, jer se izlucuju aktivni oblici ovih lekova.
Fosinopril se razlikuje po tome sto jednako metabolise u jetri i eliminise nepromenjen, a kod bolesnika renalnom insuficijencijom glavni put eliminacije postaje metabolizam u jetri koji se kompenzatorno povecava, pa se zato vpoluvreme eliminacije ne produzva u znatnoj meri.