1.
УВОД
Кожа је највећи људски оран, са површином између 1.5 и 2.0 m
2
код одраслих. Лекови
који се примењују на кожу за лечење површинских поремећаја, за трансдермално давање
терапије за управљање системастким поремећајима као и у козметичке сврхе, датирају још
из најстаријих бележака постојања човека. На пример, употреба салвета, масти, напитака и
чак и фластера, који су се састојали од биљних, животињских или минералних екстраката
су већ били популарни у античком Египту и Вавилонској медицини (око 3000 године пре
нове ере) (1) Међутим, рутинска употреба трансдермалних фластера који испоручују лек у
кожу је постала уобичајна пракса тек пред крај тридесетих година 20. века када је
технологија испоруке била развијена тако да може да омогући прецизно и репродуктивно
спровођење кроз кожу са постизањем систематских ефеката.
У овом раду биће приказане врсте и особине трансдерамалних фластера. Потенцијална
ефикасност и погодност ове технологије за систематску терапију је нормално одређена
помоћу нивоа лека у крви – временског профила који може да се упореди или да се
предвиди из парентералне примене. Ова концентрација лека у крви је заузврат дефинисана
помоћу количине лека који је ослобођен у тело из система испоруке и области примене.
Трансдермална испорука се такође користи за производњу клиничких ефеката, као што је
локална анестезија и анти упална активност, дубоко у оквиру или испод коже. За разлику
од овога циљна испорука за лечење површинских, иако понекада и веома озбиљних,
проблема са кожом кроз релативно локалну акцију.
У овом раду биће кракто описан историјски развој примене трансдермалних средстава
и напокон развој примене трансдермалних фластера у 20. веку. Такође, ће бити описане
врсте, карактеристике и примена трансдермалних фластера у данашњој медицини.
2.
КРАТКА ИСТОРИЈА РАЗВОЈА ТРАНСДЕРМАЛНИХ ФЛАСТЕРА
„Локални лекови који се утрљавају, мажу или примењују на кожу су познати
човеку од самог његовог порекла, са праксом која је постала евидентна тек када су се
појавили писани записи о томе, као што су таблете глине које су користили Сумерићани“
(2). „Антички Египћани су користили уље (нпр. рицинусово, маслиново и сусамово уље),
масти (углавном животињског порекла), парфеме (нпр. горког бадема, пеперминта и
рузмарина) и остале састојке за прављење њихових козметичких и дерматолошких
производа (масти, помаде, креме, ружеви, пудери, сенке за очи и лакови за нокте)“ (1).
Минералне руде бакра (малахит: зелено) и олово (галена: тамно сиво) су коришћени за
припрему кохла боје која је се користила за бојење очију. Црвени окер је коришћен за боју
за усне или лице, а мешавина праха и уља је коришћена за чишћење креме. Антички
У 20. Веку Швенкенбекер је дошао до сазнања да је кожа релативно пропустљива
за супстанце које растварају липиде али не и за воду и електролите (3). Различити
случајеви тровања, углавном деце, је пријављено у Француској почетком 20. века након
примене нитробензина или аналин боја у обојеној одећи или обући што је даље подржало
гледиште о потенцијалној систематској апсорпцији локалних производа. Смрт једног
младића од апсорпције фенола помоћу велике површине тела након случајног просипања
боце фенола преко њега је истакло потенцијал кожних последица које су повезане са
несрећин преко излагањем лековима који су примењени на кожи.
Почетком 20. века различите студије
in vivo
су показале да постоји систематска
апсорпција након локалне примене мерењем количине лекова у крви, урину и измету (3).
Иницијалне методе су биле стриктно квалитативне и супстанце су детектоване у крви или
урину помоћу посматрања промене у мереном узорку са освртом на његову боју, киселост
и релативну густину у поређењу са онима у стандардном узорку (4). Жива је била једано
од првих терапеутских једињења које је детектовано и затим квантификовано у људским
излучевнима, при чему је прво била откривена у урину након инективног третмана
сифилиса помоћу методе амалгамације.
У осталим раним студијама, карактеристике фармаколошких или физиолошких
крајњих тачака су коришћене као доказ апсорпције једињења у системску циркулацију. На
пример, полни хормони су широко истраживани помоћу експерименталних животиња или
субјеката. Тестостероне или тестостероне пропионате су примењени као маст на кожу
кастрираног мужјака гвинејске свиње и показано је да се лако апосрбује док су остали
репродуктивни органи остали функционални (4).
Појава трагова радиоактивних супстанци касније је понудила нови приступ за
проучавање системске апсорпције кроз кожу. За разлику од метода који су коришћени
раније, радиоктивни методи трагова су дозвољавали детекцију малих количина у
биолошким материјалима. На пример Хадграфт и остали (5) су приметили мале количине
радиоактивности у крви миша након локалне примене дииодофлуоресцеина на пет
различитих намазаних места.
2.1. РАЗВОЈ ТЕРМОДЕРМАЛНИХ ЛОКАЛНИХ ФЛАСТЕРА СА
СИСТЕМАТСКИМ ЕФЕКТИМА
Први квантитативни извештај клиничког упрвљања систематским стањема помоћу
локалне примене се јавља као рад Зондека, пре више од 70 година. „Он је пријавио да
chloroxylenol, спољно дезинфекционо средство који је још увек присутно у антисептичким
сапунима и растворима (Dettol®; Reckitt Benckiser, Slough, Berkshire, UK) може да буде
ефикасно у лечењу урогениталних инфекција при локалној примени као 30% ланолин
оинтмент“ (6). Данас потнцијална перкутанска апсорбија лекова која се може наћи у
многим трансдермалних производима је се показала као утицајна много раније кроз
ненамерно излагање токсичним материјама приликом употребе производа. „На пример
нитроглицерин, који се пропушта кроз људску кожу, а сада се користи трансдермално за
превенцију и лечење ангине, се први пут појавио у раном 20. веку као непосредни ефекат
„нитроглицеринске главе“- јер су људи доживљавали главобоље који су радили у
производњи експлозива или приликом руковања материјалима који су садржали
ниторглицерин“ (2).
Тек 1948. године нитроглицерин маст се успешно примењује за лечење Рајнудове
болести. Овај рад је водио приену 2% нитроглицеринске масти (Nitrol®; Kremers Urban
Company, Seymour, IN, USA) која је коришћена за лечење ангине пекторис током 1950.-их
година прошлог века. Овде је примењиван дрвени апликатор за мерење дозе
нитроглицерина која је наношена на груди (7). Међутим, маст је била неуредна и било је
потребно нанети је неколико пута на дан. Остала су и питања колики тачан износ треба да
се нанесе сваки пут. Као други пример, систематски штетни ефекти никотина, је постао
трансдермални лек за одвикавање пуштача од цигарета након локалног контакта
повезаног са његовом употребом као локалног инсектицида (7). Поред тога, апсопција
никотина је примећена међу радницима који су брали лишће дувана у форми зелене
дуванске мучинне (8).
2.2. РАЗВОЈ АДХЕЗИВНИХ УРЕЂАЈА ЗА ТРАНСДЕРМАЛНУ
ИСПОРУКУ
Ретко се признаје допринос Вустера за рано разумевање трансдермалне испоруке
(9). Значајне компоненте овог рада се често повезују са трансдермалном испоруком и
дефинисане су кроз систем испоруке у дози, области, возилу и уређају; квантификација
временског трајања апросрпције у урину; и примена фармаконитичких принципа за
квантификовање резултирајућег лека у кинетици испоруке.
Примитивна дифузија ћелија која је дизајнирана и коришћена у њиховим студијама
се јавља као претеча ћелија које се данас користе у трансдермалним истраживањима и
могу чак да се узму у обзир као први прототип данашњих комерцијалних трансдермалних
уређаја јер је дифузија ћелија
in vivo
омогуила прецизно, локално зависно дозирање
локално примењених лекова (9). Данас постоји више естера силацита и осталих не –
стероидних антиупалних производа на тржишту за олакшање локалног бола. Коришћене
су биопсије коже и микродијализа како би се показало њихово селектовано лечење
дубљих ткива у односу на систематско снадбевање крви (10). Недавно је откривено да је
дермална васкулатура главни проводник до дубљих ткива за високо везивање анти –
упалних лекова који су базирана на анализама доступних из података микродијализа (11).
