Antiangiozni lekovi

Uvod.

Angina pektoris je klinički sindrom koji se karakteriše krizama bolova najčešće lokalizovanih retrosternalno a mogu da se šire preko grudi u ramena, u levu ruku ili u obe ruke, nešto ređe prema vilici i vratu (1).
Angina pektoris se javlja u tri klinička oblika. Najčešće se javlja kao klasična angina čiji je patofiziološki supstrat suženje koronarnih arterija, najčešće usled ateroskleroze. Bolovi kod ovog oblika angine se javljaju u svim stanjima koji dovode do povećanih potreba miokarda za kiseonikom. Druga dva oblika su vazospastična angina, kod koje dolazi do pojave bola u grudima zbog spazma koronarnih arterija koji najčešče nije povezan sa fizičkim naprezanjem i povećanim potrebama miokarda za kiseonikom, i nestabilna angina u čijoj osnovi je nestabilni plak koronarnih arterija koji usled naprsnuća na luminalnoj strani i agregacije trombocita dovodi do smanjenog protoka krvi kroz koronarne arterije i pojavu bola (1).
Princip dejstva antianginoznih lekova je smanjenje potreba miokarda za kiseonikom i povećanje koronarnog protoka kroz ishemičan miokard. Tri grupe lekova koje se najčešće koriste u prevencije i lečenju angine su: nitrati, antagonisti kalcijumskih kanala i beta blokatori (1).
Nitrati su lekovi koji u svom hemijskom sastavu imaju nitratnu grupu. Prilikom vezivanja za receptor nitrati se redukuju u nitrite oslobađajući pri tome azot-monoksid. Azot monoksid aktivira guanil-ciklazu u glatkim mišićnim ćelijama. Produkt guanil-ciklaze, guanozin-monofosfat inhibira ulazak kalcijuma iz sarkoplazmatskog retikuluma i iz ekstracelularnog prostora što dovodi do relaksacije glatkih mišićnih ćelija krvnih sudiva, pre svega vena. Dilatacija vena dovodi do smanjenog dotoka krvi u srce i smanjenog prethodnog opterećenja srca i smanjenja potreba miokarda za kiseonikom. Zbog ovog efekta na srce nitrati se koriste i u lečenju srčane insuficijencije. Terapijski efekat blokatori kalcijumskih kanala postižu i dilatacijom koronarnih arterija (1).
Enzim ALDH-2 (Mitochondrial aldehyde dehydrogenase) redukuje nitrate sa većim brojem nitratnih grupa kao što su nitroglicerol i pentaeritritol-tetranitrat, pri čemu se sam inaktivira usled oksidacije sulfhidrilnih grupa u enzimskom aktivnom mestu i formiranja disulfidnih mostova (2). Inaktivaciji ALDH-2 doprinse i kiseonični slobodni radikali čija je produkcija povećana u mitohondrijama pod dejstvom nitrata. Pretpostavlja se da je inaktivacija ovog enzima odgovorna za nastanak rezistencije na nitrate posle kontinuirane terapije od 24 sata ili duže. Ova rezistencija je najviše izražena kod kontinuirane infuzije nitroglicerola, dok kod pentaeritritol-tetranitrata rezistencija je minimalna. Pretpostavlja se da pentaeitritol-tetranitrat aktivira antioksidativne puteve koji inhibiraju inaktivaciju ALDH-2 i da je to uzrok smanjene rezistencije na ovaj lek (3,4). Studija rađena na populaciji odraslih mladih i populaciji odraslih starih pacijenata koji boluju od angine pektoris ukazuje da i starost ima zančajnu ulogu u nitratima indukovanoj produkciji reaktivnih kiseoničnih jedinjenja. Stariji pacijenti su imale veću koncentraciju kiseoničnih radikala nakon terapije nitratima, što može ukazati da kod starijih ljudi, koji uglavnom ovu grupu lekova koriste, sa godinama raste rezistencija na nitrate (5).
Od nitrata najviše su danas u upotrebi nitroglicerol, pentaeitritol-tetranitrat, izosorbid mono- i dinitrat. Nitrati se koriste u prevenciji i lečenju napada sva tri oblika angina. U lečenju napada anginoznog bola najviše se upotrebljava nitroglicerol sublingvalno. Sublingvalni put administracije leka se koristi zbog brzog metabolizma leka u jetri, a radi zaobilaženja portalnog krvotoka odmah nakon uzimanja leka. Dejstvo nitroglicerola počinje psole 2-5 minuta, maksimalni efekat se postiže za 10 minuta, a efekat gubi za 20-30 minuta. Ostali nitrati kao i nitroglicerol u obliku transdermalnog flastera koriste se u hroničnoj prevenciji angine (1).
Ranije pomenuta rezistencija na nitrate se prevazilazi intermitentnom primenom nitrata koja podrazumeva korišćenje nitrata tokom dana sa pauzom tokom noći, pošto se rezistencija kao što brzo nastaje, brzo i gubi (1).