Antimikotici

Sadržaj:

1.

Uvod.......................................................................................................................................................1

2.

Histamin.................................................................................................................................................3

2.1.

Nomenklatura Histamina...............................................................................................................4

2.2.

Ionizacija i tautomerizacija............................................................................................................5

2.3.

Stereohemija..................................................................................................................................7

2.4.

Histamin kao hemijski dojavljivač..................................................................................................8

2.5.

Biosinteza i distribucija..................................................................................................................8

2.6.

Skladištenje i otpuštanje................................................................................................................9

3.

Histaminski receptori i posredovanje histamina u fiziološkim funkcijama.........................................10

4.

Prestanak djelovanja histamina...........................................................................................................14

5.

Funkcije histamina povezane sa farmakološkokm intervecijom.........................................................17

6.

Antihistaminici.....................................................................................................................................17

6.1.

Podjela antihistaminika................................................................................................................20

7.

Mehanizam i djelovanje.......................................................................................................................22

7.1.

Antagonisti H1 receptora.................................................................................................................24

7.1.1.

Mehanizam djelovanja H1 antihistaminika prve generacije (klasični, neselektivni)...........27

7.2.

Mehanizam djelovanja H1 antihistaminika druge i treće generacije (selektivni, nesedativni)...29

7.2.1.

Odnos strukturne aktivnosti H1 receptora..........................................................................31

7.3.

Antagonisti H2 receptora.............................................................................................................35

7.4.

Antagonisti H3 receptora.............................................................................................................36

8.

Generalna farmakološka i terapeutska razmatranja...........................................................................37

9.

Prva generacija antihestaminika..........................................................................................................40

9.1.

Difenhidramin Hidrohlorid, Tanat i Citrat....................................................................................42

9.2.

Bromodifenhidramin hidrohlorid................................................................................................44

9.3.

Doksilamin sucinat.......................................................................................................................45

9.4.

Karbinoksamin malat...................................................................................................................46

9.5.

Klemastin flumarat.......................................................................................................................47

9.6.

Difenilpiralin hidrohlorid..............................................................................................................48

2

10.

Etilamini...........................................................................................................................................49

10.1. Tripelenamin citrat.........................................................................................................................51

10.2. Tripelenamin hidrohlorid................................................................................................................52

10.3. Pirilamin maleat..............................................................................................................................52

10.4. Metapirilin hidrohlorid...................................................................................................................53

10.5. Tonzilmin hidrohlorid......................................................................................................................54

10.6. Antazolin fosfat...............................................................................................................................55

11.

Piperzini ( ciklizini)...........................................................................................................................56

11.1.

Ciklizni hidrohlorid...................................................................................................................58

11.2.

Hlorociklizin hidrohlorid...........................................................................................................59

11.3.

Meklizin hidrohlorid.................................................................................................................60

11.4.

Buklizin hidrohlorid..................................................................................................................61

12.

Propilamini ( monoaminpropil ili alkilaminski derivati)...................................................................62

12.1.

Feniramin maleat.....................................................................................................................63

12.2.

Hlorofeniramin maeat.............................................................................................................64

12.3. Dekshlorfeniramin Maleat..............................................................................................................65

12.4.

Deksbromfeniramin maleat.....................................................................................................66

12.5.

Pirobutamin fosfat...................................................................................................................66

12.6. Triprolidin Hidrohlorid....................................................................................................................67

12.7.

Fenindamin Tartrat..................................................................................................................68

12.8.

Dimentinden Maleat................................................................................................................70

13.

Fenotiazini........................................................................................................................................70

13.1. Premetazin Hidrohlorid...................................................................................................................72

13.2. Trimeprazin Tartrat.........................................................................................................................73

13.3. Metdilazin.......................................................................................................................................74

14.

Dibenzociklohepteni i dibenzocikloheptani.....................................................................................74

14.1. Ciproheptadin Hidrohlorid..............................................................................................................75

14.2. Azatadin Maleat..............................................................................................................................76

15.

Antihistaminici druge generacija.....................................................................................................77

15.1. Feksofenadin Hidrohlorid...............................................................................................................79

15.2. Loratadin.........................................................................................................................................80

4

1. Uvod

Kod nekih osoba hrana može uzrokovati određene neželjene reakcije, čiji intezitet može varirati 

od blagoga do snažnoga, pa čak i opasnog po život Takve reakcije javljaju se kod osoba koje su 

preosjetljive  na  određenu  hranu  i  njezine  sastojke.  Pritom  se  preosjetljivost  na  hranu  može 

manifestirati i kao intolerancija i kao alergija na hranu.

Posebnu  pažnju  u  posljednje  vrijeme  privlači  intolerencija  na  histamin  kao  sastojak  hrane. 

Histamin je  molekula  koja  se  može  unijeti  hranom,  ali  nastaje i endogeno  u  organizmu  pod 

utjecajem  enzima  histidin-dekarboksilaze.  Taj  enzim  je  jedan  od  najvažnijih  enzima  u 

metabolizmu  bjelančevina  jer  sudjeluje  u pregradnji jedne od osam esencijalnih aminokiselina, 

bazične  aminokiseline  histidin,  a  ta  aminokiselina  ulazi  u  sastav  većine  proteinskih  namirnica 

(meso, mlijeko, sirevi, riba, bjelanjak, mahunarke).

1

Histamin, metabolički produkt  aminokiseline histidina, jednako se tako oslobađa i u organizmu. 

Međutim,  ljudski  se  organizam  uspješno  štiti  od  prisutnosti  velikih  količina  histamina 

postojanjem  enzima  diaminoksidaze  (DAO)  koji  brzo  razgrađuje  histamin.  Većina  histamina 

sadržanog u prehrambenim namirnicama razgradi  se već u probavnom  sustavu pod  utjecajem 

enzima diamin-oksidaze.

Histamin  je diamin  i kemijski medijator  alergija. Histamin u hrani nastaje razgradnjom histidina 

od strane mikroorganizama  pa se u velikim količinama može naći  u  siru,  alkoholnim  pićima  i 

fermentiranoj  hrani. Također, i crijevne bakterije mogu razgraditi histidin u histamin. Histamin 

brzo  inaktivira  enzim  DAO-a  koji  je  prisutan  u  gastrointestinalnom  sustavu,  tako  da  ingestija 

velikih  količina  histamina  ne  dovodi  do  poteškoća  kod  zdravih  pojedinaca.  Glavni  razlog 

neimunološke  intolerancije  histamina  je  smanjena ili  nedovoljna  razgradnja  histamina  s  DAO-

om.  Povećan  je  rizik  za  histaminom  posredovane  neželjene  reakcije  kod  ljudi  sa sniženom 

aktivnošću  DAO-a  i/ili  povećanom  permeabilnošću  crijeva,  kao  što  su  osobe   s  ulceroznim 

kolitisom  ili  Croh-  novom  bolesti.  Ingestija  ostalih  diamina  može  narušiti  aktivnost  DAO-a, 

rezultirajući  tipičnim  simptomima histaminske intolerancije.

Smanjena intestinalna  aktivnost DAO-a, pronađe- na kod pacijenata s alergijom na hranu,  može 

dodatno  utjecati  na  nepovoljni  učinak  masivne  degranulacije  mastocita.  Budući  da  različiti 

5

lijekovi,  kao  što  su  me-toklopramid,  d-tubokurarin,    pankuronij  i   mnogi  antibiotici,  mogu 

inhibrati DAO-aktivnost, mogu pojačati intenzitet simptoma alergije na hranu.

U koliko imamo deficit enzima DAO, dolazi do nakupljanja histamine u organizmu, što može da 

ima veoma ozbiljne posljedice po zdravlje. U ovom radu cemo prije svega objasniti metabolizam 

i   hemiju   histamine,   te   preparate,   odnosno   lijekove   koji   se   koriste   za   liječenje   prevelike 

koncentracije histamine u organizmu, te mehanizam njihovog djelovanja.

2

7

H1-receptori nalaze se posvuda u organizmu, najviše u koži. Vezanje histamina na receptore 

uzrokuje početak alergijske reakcije. 

H2-receptori nalaze se u parijetalnim stanicama želudca i vezanje histamina na te receptore 

potiče  lučenje  želučanog  soka  (HCl).  Lijekovi  koji  inaktiviraju  H2-receptore jesu  cimetidin, 

ranitidin, nizotidin i famotidin, te u svijetu roksatidin i niperotidin. 

2.1. Nomenklatura Histamina

Histamin,  4(5-)(2 – aminoetil)imidazol, strukturalno je sastavljen od imidazolnog heterocikla i 

etilaminskog lanca. Metilenske grupe sa aminooetilskih strana lanca su označene kao α i β. 

Bočni lanac je pričvršćen, sa   β-CH

2

 grupom, do 4-pozicije imidazolnog prstena. Imidazol N na 

poziciji 3 je označen kao 

pros

(π)N, gdje je N na poziciji 1 označen kao 

tele

(τ)N. Bočni lanac N 

je označen ko N

α

.

4

Slika 1. Histamin