Mišićna distrofija

Paediatr Croat. 2013; 57 (Supl 1): 57-65

Pregled

Review

Skraćenice: 

MD - mišićna distrofija; LGMD - pojasna mišićna 

distrofija  (engl. 

limb-girdle muscular dystrophy

); 

DMD - Duchenova mišićna distrofija; BMD - Bec-

kerova mišićna distrofija; FSHD - facioskapulohu-

meralna  mišićna  distrofija;  CMD  -  kongenitalna 

mišićna distrofija; MDC - merosin negativna kon-

genitalna mišićna distrofija; AD - autosomno-domi-

nantan; AR - autosomno recesivno; XR - X vezano-

recesivno; CK - kreatin kinaza; ANO5 - anoktamin 

5;  CGH  -  komparativna  genomska  hibridizacija 

(engl. 

Comparative Genome Hybridisation

);  HR-

CGH - komparaivna genomska hibridizacija viso-

ke rezolucije (engl. 

High Resolution Comparative 

Genome Hybridisation

);  CGH  -  na  matrici  (engl. 

Array CGH

); MLPA - metoda višestrukog umnaža-

nja vezanih sondi (engl. 

Multiplex Ligation-depen-

dent Probe Amplification

); FVC - forsirani vitalni 

kapacitet; CO

2

 - ugljični dioksid 

UVOD

Mišićne  distrofije  (MD)  su  nasljed-

ne,  progresivne  bolesti,  prvenstveno 

skeletnih  mišića  koji  rezultiraju  dege-

neracijom mišićnih stanica i dovode do 

razvoja mišićne slabosti. Variraju prema 

kliničkoj slici i patološkim promjenama 

mišića,  te  prema  načinu  nasljeđivanja, 

kao i dobi pojavnosti simptoma i brzini 

progresije kliničke slike (tablica 1 i tabli-

ca 2) (1, 2).

S obzirom na slabost koja predomi-

nantno  zahvaća  određene  grupe  mišića 

razlikujemo šest glavnih fenotipova:

● Duchenov  oblik,  zahvaća  mišiće  ra-

menog obruča, zdjelice i fleksore vra-

ta, uz hipertrofiju potkoljenica.

● Emery-Dreifuss tip, sa skapulohume-

ralnom  i  peronealnom  distribucijom 

uz rani razvoj kontraktura.

● Pojasni  oblik,  zahvaćeni  su  mišići 

zdjeličnog i ramenog obruča.

● Facioskapulohumeralni  oblik  sa  za-

hvaćanjem  mišića  tog  područja  uz 

peronealnu skupinu mišića.

● Distalni oblik, slabost je izražena na 

distalnim mišićnim skupinama.

● Okulofaringealni oblik, zahvaćeni su 

mišići  tog  područja  uz  mogućnost  i 

zahvaćenja mišića ramenog obruča te 

mišića udova (1, 2).

Način  nasljeđivanja  mišićnih  dis-

trofija može biti autosomno-dominantan 

(AD),  autosomno-recesivan(AR)  ili  X-

vezan (XR). Česte su i spontane mutacije 

koje  se  prenose  autosomno-dominantno 

i X-vezano. Molekularni učinak mutaci-

ja  odgovoran  za  kliničku  sliku  i  razvoj 

bolesti  je  različit  i  uključuje  proteine 

ekstracelularnog  matriksa  (laminin-2, 

kolagen  VI);  transmembranske  proteine 

i proteine sarkoleme (distrofin, sarkogli-

kan,  caveolin-3,  α7  integrin,  disferilin); 

citoplazmatske  proteaze  (calpain-3);  ci-

*KBC Split, Klinika za dječje bolesti 

Klinički odjel neurologije i endokrinologije

Adresa za dopisivanje: 

Doc. dr. sc. Radenka Kuzmanić Šamija 

KBC Split, Klinika za dječje bolesti 

Klinički odjel neurologije i endokrinologije 

21000 Split, Spinčićeva 1 

E-mail: [email protected]

MIŠIĆNE DISTROFIJE - DIJAGNOSTIKA I TERAPIJA

RADENKA KUZMANIĆ ŠAMIJA*

Kontekst: Mišićne distrofije su heterogena skupina nasljednih bolesti karakteriziranih progresivnom mišićnom slabosti i atro-

fijom mišića. Geni i njihovi proteinski produkti odgovorni za nastanak mišićnih distrofija otkriveni su za većinu mišićnih distrofija. 

Molekularna genetska testiranja, te određivanje proteinske deficijencije u većini slučajeva nam omogućava postavljanje precizne 

dijagnoze, procjene tijeka bolesti, ali omogućava i identifikaciju nosioca te otvara mogućnost prenatalne dijagnoze. Kvaliteta živo-

ta osoba oboljelih od mišićnih distrofija može se znatno poboljšati iako nema kauzalnog liječenja, odgovarajućim rehabilitacijskim 

postupcima, adekvatnom respiratornom njegom i kirurškim intervencijama. Razvoj molekularne biologije i molekularne genetike 

otvorio je vrata drugim terapijskim mogućnostima koji možda neće u potpunosti izliječiti bolest ali će svakako poboljšati tijek bo-

lesti i ublažiti simptome.

Cilj rada: je prikazati najnovije spoznaje o mišićnim distrofijama, ukazati na složenost dijagnostičkih postupaka, s posebnim 

osvrtom na molekularno-genetsku dijagnostiku, te prikazati najnovije spoznaje o terapijskom pristupu. 

Zaključak: Klinička prezentacija mišićnih distrofija je nespecifična i ne postoji jasna fenotipsko-genotipska korelacija bolesti. 

U posljednje vrijeme napredak molekularne genetike omogućio je lakše postavljanje dijagnoze, prepoznavanje poznatih kliničkih 

entiteta i definiranje novih poremećaja. 

Deskriptori: DISTROFINOPATIJE, POJASNE MIŠIĆNE DISTROFIJE, FENOTIPSKO-GENOTIPSKA KORELACIJA, DIJAGNOSTIKA, TERAPIJA

57

58

R. Kuzmanić Šamija. Mišićne distrofije - dijagnostika i terapija. Paediatr Croat. 2013; 57 (Supl 1): 57-65

R. Kuzmanić Šamija. Mišićne distrofije - dijagnostika i terapija. Paediatr Croat. 2013; 57 (Supl 1): 57-65

59

toplazmatski  proteini  (titin,  fukutin,  te-

letonin); i jezgrine membranske proteine 

(laminin, emerin) (tablica 1) (slika 1) (3).

Iz svega  ovog vidljivo je da su mi-

šićne  distrofije  vrlo  velika,  heterogena 

skupina  bolesti  i  do  danas  je  otkriveno 

gotovo preko 20 samo pojasnih mišićnih 

distrofija,  od  koji  su  neke  vrlo  rijetke  i 

otkrivene su samo u pojedinim etničkim 

zajednicama kod kojih postoji visoka za-

stupljenost konsangviniteta (3).

Tablica 1. 

Klasifikacija mišićnih distrofija 

Bolest

Genski Lokus

Genski Produkt 

Način naslijeđivanja

Pojasne mišićne distrofije uzrokovane proteinskog defekta sarkoleme ili citosola 

Duchenne/Becker mišićna distrofija/ 

Xp21

Distrofin 

XR

LGMD1A

5q22

Miotilin 

AD

LGMD1B

1q11-q21

Lamin A/C 

AD

LGMD1C

3p25

Kaveolin-3

AD

LGMD1D

6q23

Nije otkriven 

AD

LGMD1E

7q

Nije otkriven 

AD

LGMD1F

2q

Nije otkriven 

AD

LGMD1G

4Q21

Nije otkriven 

AD

LGMD1H

3p23

Nije otkriven 

AD

LGMD2A

15q15

Kalpain-3

AR

LGMD2B Mioši miopatija 

2p13

Disferilin 

AR

LGMD2C

13q12

γ-Sarkoglican 

AR

LGMD2D

17q112

α- Sarkoglican 

AR

LGMD2E

4q12

β- Sarkoglican 

AR

LGMD2F

5q23

δ- Sarkoglican 

AR

LGMD2G

17q11

TCAP

AR

LGMD2H

9q31

TRIM32

AR

LGMD2I

13q13

FKRP

AR

LGMD2J/ Tibijalna mišićna distrofija 

2q31

Titin

AR/AD

LGMD2K

9q34

POMT1

AR

LGMD2L

11p4

ANO5

AR

LGMD2M

9q31

Fukutin

AR

LGMD2N

14q24

POMT2

AR

Kongenitalne mišićne distrofije zbog poremećaja Glikozilacije 

Fukujama mišićna distrofija

9q31-q33

Fukutin

AR

Mišić-oko-mozak bolest

1p3

POMGnT1 glikoziltransferaze 

AR

Walker-Warburgov sindrom 

9q34

POMT1

AR

MDC 1A

6q22

Laminin-2 (merosin)

AR

MDC 1B

1q42

Nije otkriven

AR

MDC 1C

19q13

FKRP

AR

MDC 1D

22q12

LARGE

AR

Ostale kongenitalne mišićne distrofije 

CMD s ukočenom kralježnicom 

1p36

Selenoprotein 1

AR

CMD sa ITGA7 mutacijom 

12q

Integrin α7

AR

Urlich/Bethlem miopatija 

21q22.3 (A1, A2) 2q37(A3)

Kolagen 6 A1, A2 i A3

AD

Mišićna distrofija zbog poremećaja jezgre 

Emery-Dreifuss MD

Xq28

Emerin

XR

Emery-Dreifuss

1q11-q23

Lamin A/C

AD, sporadično 

Mišićna distrofija zbog poremećaja metabolizma RNS 

Miotona distrofija 1 

19q13

DM

AD

Miotona distrofija 2 

3q21

ZFN9

AD

Mišićne distrofije nepoznatog uzroka 

Facioskapulohumeralna MD 

4q35

 DUX4

AD

Okulofaringealna MD 

14q11.2-q13

PABp2

AD

Tablica 2. 

Klinička i biokemijska klasifikacija pojasnih mišićnih distrofija

CK 

Dob javljanja

Zahvaćenost 

mišića

Srce

Respiratorni 

sustav

Brzina progresije

Karakteristična 

obilježja

LGMD1A

Normalno-10×

18-40 god 

Zdjelični i 

rameni obruč; 

kasnije distalna 

slabost 

Nije opisano 

Nije opisano 

Sporo 

Dizartrija, 

kontraktura 

Ahilove tetive 

LGMD1B

normalno-20×

4-38 god 

Zdjelični obruč, 

kasnije i rameni 

AV blok, 

dilatativna 

kardiomiopatija, 

iznenadna smrt 

Nije opisano 

Sporo 

Kontrakture 

LGMD1C

2-25×

<10 god 

Zdjelični i 

rameni obruč 

Hipertrofična 

kardiomiopatija 

Nije opisano 

Sporo 

Hipertrofija 

listova, mijalgija, 

grčevi

LGMD1D

Normalno-4×

15-50 god 

Zdjelični i 

rameni obruč 

Dilatativna 

Kardiomiopatija 

Nije opisano 

Sporo 

Disfagija 

LGMD1E

-

Mladi i odrasli 

Zdjelični i 

rameni obruč; 

-

-

Sporo 

-

LGMD1F

Normalno-20×

1-58 god 

Zdjelični obruč 

i rameni kasnije 

distalna slabost 

Nije opisano 

Opisano samo 

u nekoliko 

slučajeva 

Brzo do srednje 

-

LGMD1G

Normalno-10×

30 - 47 god 

Zdjelični i 

rameni obruč/ 

Ograničena 

fleksija prstiju 

Nije opisano 

Nije opisano 

Sporo 

Ograničena 

fleksijaprstiju; 

moguća 

anticipacija 

LGMD2A

Normalno-50×

2-40 g god 

Zdjelični i 

rameni obruč 

Nije opisano 

Opisano samo 

u nekoliko 

slučajeva 

Različito 

Slabost aduktora 

LGMD2B

10-150×

20-30 god 

Zdjelični i 

rameni obruč 

distalno donji 

ekstremiteti

Nije opisano 

Nije opisano

Sporo do srednje 

Upalne stanice u 

bioptu mišića 

LGMD2C

5-120×

3-20 god 

Zdjelični i 

rameni obruč 

Često 

Teško 

Srednje 

-

LGMD2D

5-120×

3-20 god 

Zdjelični i 

rameni obruč 

Rijetko 

Opisano 

Brzo 

-

LGMD2E

5-120×

3-20 god 

Zdjelični i 

rameni obruč 

Dilatativna 

kardiomiopatija 

Opisano 

Brzo 

-

LGMD2F

5-120×

3-20 god 

Zdjelični i 

rameni obruč 

Dilatativna 

Kardiomiopatija 

Opisano 

Brzo 

-

LGMD2G

Normalno-30×

2-15 god 

Proksimalno- 

distalno (donji 

ekstremiteti)

 Rijetko 

Nije opisano 

Sporo 

Distalna atrofija 

nogu 

LGMD2H

Normalno-20×

15-30 god 

Zdjelični i 

rameni obruč 

Nije opisano 

Nije opisano 

Sporo 

Zahvaćenost 

mimične 

muskulature 

LGMD2I

5-100×

10-40 god 

Zdjelični i 

rameni obruč 

Disfunkcija 

lijevog 

ventrikula 

Opisano 

Brzo do srednje 

Hipertrofija 

listova

LGMD2J

Normalno-2×

5-20 god 

Zdjelični i 

rameni obruč/ 

Distalna slabost 

Nije opisano 

Nije opisano 

Brzo 

Samo opisano u 

Finaca