2
Uvod
Farmaceutski preparati su lekovite supstance koje poseduju farmakološku aktivnost ili
dozirane forme koja sadrže lekovite supstance, namenjene za terapeutsku upotrebu.
Neke lekovite supstance, zahvaljujući fragilnosti njihove hemijske strukture, podležu
hemijskoj degradaciji pod raznim uslovima, dok druge podležu fizičkim degradacionim
promenama, što vodi do različitih promena u njihovom fizičkom stanju.
Hemijska i fizička degradacija lekovitih supstanci može dovesti do različitih promena,
kao rezultat čega se javljaju:
promenjena terapeutska aktivnost
toksikološki efekti
Terapeutska upotreba farmaceutskih preparata se bazira na njihovoj efikasnosti i
bezbednosti, tako da kvalitet mora biti održan pod različitim uslovima, za vreme
proizvodnje, pakovanja, transporta, čuvanja u veledrogerijama, čuvanja u apotekama,
čuvanja kod kuće (za vreme upotrebe).
Stabilnost
farmaceutskog preparata je definisana kao sposobnost preparata da u
odredjenom vremenu (rok upotrebe), čuvan na odredjeni način (način čuvanja) zadrži
unutar propisanh granica iste osobine i karakteristike koje je posedovao kada je
proizveden.
Generalno je definisano pet tipova stabilnosti:
hemijska
fizička
mikrobiološka
terapeutska
toksikološka
Tabela. Kriterijumi za prihvatljiv nivo stabilnosti
Tip stabilnosti
Zahtevi koji moraju da budu zadovoljeni u
propisanom periodu čuvanja
Hemijska
Aktivna komponenta/e zadržavaju hemijski
integritet i propisanu jačinu unutar propisanih
granica
4
Putevi hemijske degradacije
Mogući putevi hemijske degradacije su:
hidroliza
oksidacija
dehidratacija
izomerizacija i racemizacija
eliminacija
fotodegradacija
kompleksne interakcije sa ekscipiensima i sa drugim supstancama (
primeri:
reakcije bisulfita – antioksidans; reakcije amina sa reducirajućim šećerima)
Hidroliza
Za većinu parenteralnih proizvoda lek dolazi u kontakt sa vodom, a čak i u čvrstom
obliku vlaga je često prisutna. Tako je najčešća reakcija degradacije kod lekovitih
supstanci hidroliza. Hidroliza je često glavni put degradacije lekovitih supstanci koje u
svojoj strukturi imaju estarske ili amidne funkcionalne grupe. Hidroliza može biti kiselo i
bazno katalizovana, u tom sličaju reakcija protiče brže, a samim tim i degradacija
supstance.
Mnogi lekovi su slabe kiseline ili baze, prevedeni u soli. Soli slabih baza i jakih kiselina
kiselo hidrolizuju oslobadjajući H+ jone, dok soli slabih kiselina i jakih baza bazno
hidrolizuju oslobadjajući OH- jone koji tom prilikom katalizuju, tj ubrzavaju hidrolizu
(degradaciju) leka.
Hidroliza estara
Mnogi lekovi sadrže estarsku vezu. Estar – karboksilna kiselina i različiti alkoholi.
Hidroliza estara – nukleofilni napad hidroksidnog jona ili vode na estar
Slika. Hidroliza estara karboksilne kiseline
Brzina reakcije degradacije zavisi od:
karakteristika supstituenata R1 i R2
5
elektron donorske grupe (npr. alkil grupe) inhibiraju hirolizu a akceptorske je podstiču
(menja se gustina parcijalnog naelektrisanja na ugljeniku)
sternih faktora
veće grupe smanjuju brzinu degradacije (kada se
n
-propil zameni
iso
-propil grupom
brzina reakcije se smanjuje 5x)
prisustva i blizine električnog naboja
Primer 1.
Aspirin - acetil estar salicilne kiseline, podložan hidrolizi. Vlažnost u vazduhu može
izazvati značajnu degradaciju. Otvorena bočica aspirina može mirisati na sirće zbog
hidrolizom oslobodjene sirćetne kiseline.
Razgradnja pospešena u uslovima povećane vlažnosti i toplote
Slika. Hidroliza aspirina
Hidroliza amida
Amidne veze su manje podložne hidrolizi od estarskih zato što je karbonilni ugljenik u
amidnoj vezi manje elektrofilan, i odlazeća grupa (amin) je lošija odlazeća grupa.
Slika. Hidroliza amida
Hidrolizom se stvaraju odgovarajući amini i kiseline.
-laktamski antibiotici, kao penicilini i cefalosporini, koji su ciklični amidi – laktami,
podležu brzom hidrolitičkom otvaranju prstena.
-laktamski prsten nestabilniji, u svojoj
cikličnoj strukturi uglovi ~ 90°, dok je kod acikličnih amida ugao veza 120°.
OH
O
CH
3
O
O
OH
OH
O
+
CH
3
COOH
H
2
O
aspirin
salicilna kiselina
