22.3.2014
1
ALKALOIDI
Prema
broju
proizvoda,
strukturnom
diverzitetu
i
širini
farmakološkog
delovanja
alkaloidi
predstavljaju
najzna
č
ajniju
grupu
prirodnih
proizvoda
Naziv
alkaloid
uveo
je
W.Meisner
po
č
etkom
XIX
veka
da
naglasi
bazni
karakter
ove
grupe
jedinjenja.
ALKALOIDI
Arapski “
al kall
” – baza ,
gr
č
ki “
ejdos”
- sli
č
an
DEFINICIJA
Pravi alkaloidi
: su bazna jedinjenja, pretežno biljnog porekla,
koja sadrže jedan ili više atoma azota, naj
č
eš
ć
e kao
heterocikli
č
ni azot, a koja ispoljavaju snažno fiziološko
delovanje na
č
oveka i životinje.
Pseudo alkaloidi
: ne vode poreklo od aminokiselina.
Terpenski i steroidni alkaloidi koniin
Terpenski i steroidni alkaloidi, koniin.
Protoalkaloidi
(aminoalkaloidi): jednostavni amini ili
složenija jedinjenja kod kojih azot nije deo heterocikli
č
nog
prstena (efedrin, kolhicin, hordenin).
22.3.2014
2
ISTORIJAT OTKRI
Ć
A I PRIMENE ALKALOIDA
•
Derozne
(francuski apotekar), 1803 izolovao narkotin
•
Serturner
( 1806- 1816), izpitivao opijum i izolovao morfin
(
), p
p j
•
Pelletier i Caventou
izolovali: strihnin (1817), emetin (1817),
brucin (1819), piperin (1819), kinin (1820), kolhicin (1820),
i koniin ( 1826)
•
Shiff.
Odredio strukturu koniina (1870)
•
Ladenburg
sinteza koniina (18899)
•
Ladenburg
, sinteza koniina (18899)
Do danas odredjena struktura oko 6000 alkaloida
JOŠ UVEK SE OTKRIVAJU NOVI ALKALOIDI
RASPROSTRANJENJE
ALKALOIDA
•
Angiosperme:
Fabaceae
(subfamilija
‐
Papilionaceae)
Papaveraceae, Fumariaceae,, Solanaceae, Ranunculaceae
B b id
A
L
i
R bi
Berberidaceae,
Apocynaceae,
Loganiaceae,
Rubiaceae,
Magnoliaceae, Lauraceae, Rutaceae...
•
Gimnospermae: veoma retko, Taxaceae
•
Iako tretirani kao ekskluzivno biljni proizvodi alkaloiodi su
na
đ
eni u nekim životinjama.
Č
esto nastaju kao proizvodi
biljnih alkaloida koje životinje konzumiraju hranom. Me
đ
utim
mogu biti i proizvod metabolizma životinja (vodozemci,
zglavkari mekušci) obi
č
no su male molekulske mase i
zglavkari, mekušci), obi
č
no su male molekulske mase i
dovoljno
isparljivi
da
obezbede
komunikaciju
me
đ
u
organizmima /(feromoni). Najnovija istraživanja morskih
organizama rezultovala su otkri
ć
em velikog broja alkaloida
pogotovo u sun
đ
erima.
22.3.2014
4
•
Analgetici i narkotici (morfin,
kodein)
•
Hipotonici (rezerpin)
•
Hipertonici (efedrin)
•
Citostatici (vinkristin vinblastin
Alkaloidi kao lekovi u
modernoj medicini:
Akonitin, ajmalin, atropin,
berberin, boldin, emetin,
efedrin ergometrin
•
Citostatici (vinkristin, vinblastin,
kolhicin)
•
Antimalarici (hinin)
•
Antiaritmici (ajmalin, hinidin)
•
Baktericidi (berberin, helidonin)
•
Amebicidi (emetin)
efedrin, ergometrin,
ergotamin, ezerin, galantamin,
hidrastin, hinidin, hinin,
hioscin, johimbin, katin,
kodein, kokain,
kofein,kolhicin, lobelin,
morfin, narcein, nikotin,
,
,
,
noskapin, papaverin,
pilokarpin, rezerpin,
sangvinarin, spartein, strihnin,
taksol, teobromin,vinblastin,
vinkristin....
BIOLOŠKA FUNKCIJA ALKALOIDA:
1. Zaštitna funkcija u borbi sa insektima i
mikrorganizmina
mikrorganizmina
2. Regulacija usvajanja jona
3. Regulatori rasta i inhibitori klijanja
4. Rezervoari metaboli
č
kog azota
5. “Hvata
č
i” singlet kiseonika
5.
Hvata
č
i singlet kiseonika
22.3.2014
5
ODRE
Đ
IVANJE ALKALOIDA
Odredjivanje ukupne koli
č
ine alkaloida
:
1. Volumetrijske titracije
2. Gravimetrijske metode
3. Spektrofotometrijska odredjivanja
4. Fluorometrijsko odredjivanje
Ispitivanje sastava alkaloida:
1 Hromatografske metode: kolonska hromatografija TLC
1. Hromatografske metode: kolonska hromatografija, TLC,
HPLC, planarna hromatografija, kapilarna elektroforeza
2. Masena spektrometrija (MS)
3.
1
H i
13
C-NMR
BILJNI MATERIJAL
1.
Alkalisanje sa NH
4
OH
2.
Ekstrakcija organskim
rastvara
č
em
Alkaloidi soli prelaze u alkaloide
baze (organski sloj)
Vodeni ekstrakt alkaloida
soli
Ekstrakcija razbla
đ
enim rastvorom
kiselina ili alkoholnim rastvorom
Alkaloidi soli (vodeni sloj)
3. Rastvor mineralne
kiseline
4.Alkalisanje
5. Ekstrakcija
organskim rastvara
č
em
(heksan, etar)
Alkalisanje, ekstrakcija
organskim rastvara
č
em
Alkaloidi baze (organski sloj)
Dekantovanje
Sušenje i uparavanje
Suvi ostatak
UKUPNI BAZNI ALKALOIDI
Gravimetrija ili
volumetrijska titracija
UKUPNI
ALKALOIDI
22.3.2014
7
KLASIFIKACIJA PREMA OSNOVNIM STRUKTURAMA
N
N
H
N
BENZEN
PIRIDIN
PIPERIDIN
HINOLIN
BENZEN
PIRIDIN
PIPERIDIN
HINOLIN
•PIRIDINSKO-PIPERIDINSKI ALKALOIDI
•HINOLINSKI ALKALOIDI
N
N CH
3
N
N
H
3
N
H
IZOHINOLIN
PIROLIDIN
TROPAN
INDOL
IZOHINOLINSKI
PIROLIDINSKI TROPANSKI
INDOLNI
KLASIFIKACIJA PREMA OSNOVNIM STRUKTURAMA
NH
N
N
N
N
N
H
IMIDAZOL
PURIN
FENANTREN
CIKLOPENTANOFENANTREN
•
IMIDAZOLSKI ALKALOIDI
•
IMIDAZOLSKI ALKALOIDI
•
PURINSKE BAZE
•
FENANTRENSKI ALKALOIDI
•
STEROIDNI ALKALOIDI
22.3.2014
8
BIOGENETSKO POREKLO ALKALOIDA
Osnovni prekursori u biosintezi alkaloida su AMINOKISELINE
H
2
N
COOH
NH
1. Pirolidinski
2 Pirolizidinski
NH
2
L-ornitin
2. Pirolizidinski
3. Tropanski
NH
2
COOH
NH
2
N
H
N
CH
3
N
CH
3
1
2
3
4
5
7
8
H
6
L-ornITIN
pirolidin
tropan
•Piperidinski
•Hinolizidinski
•indolizidinski
L-lizin
H
2
COOH
NH
2
N
COOH
HO
NH
2
•Feniletilamini
•Tetrahidroizohinolinski(THIH)
•Benziltetrahidroizohinolinski
•Fenetilizohinolinski
•Terpenoidni THIH
•Terpenoidni THIH
L-tirozin
22.3.2014
10
Piridinski alkaloidi
N
COOH
Nikotinska kiselina, niacin
(vitamin B
3
)
•
Terpenoidni alkaloidi
•
Steroidni alkaloidi
•
Purinski alkaloidi
N
COOH
N
Nikotinska kiselina piridinski prsten
HOOC
COOH
N
N
N
PIROLIDIN
PIROLIZIDIN
HOOC
COOH
O
NH
2
α−
ketoglutarna kiselina
glutaminska kiselina
HOOC
NH
2
COOH
α−
aminoadaipinska kiselina
N
H
2
N
COOH
H
2
N
ORNITIN
TROPAN
INDOLIZIDIN
LIZIN
HOOC
COOH
NH
2
asparagiska kiselina
HOOC
COOH
NH
2
NH
2
diaminopimelinska
kiselina
H
2
N
COOH
H
2
N
N
HINOLIZIDIN
22.3.2014
11
C O O H
O H
O H
HO
C O O H
O
C O O H
sikimska kiselina horizminska kis.
HO O C
C O O H
C O O H
NH
2
antranilna kis.
N
HINOLIN
N
N
HINAZOLIN
O
N
O P
O H
O H
C O O H
H
-
OOC
COOH
O
O H
prefenska kis.
O
N
BENZOKSAZIN
N
C O
2
H
NH
2
H
Triptofan
N
H
INDOL
C O O H
NH
2
R
fenilalanin-tirozin
N
IZOHINOLN
O
OH
prefenska kiselina
IZOHINOLN
N
N
C O O H
NH
2
H
HISTIDIN
N
N
H
imidazol
NUKLEOTIDI
N
N
N
N
PURIN
ALKALOIDI KOJI NASTAJU IZ L-
ORNITINA
Tropanski
alkaloidi
Ekgoninski
alkaloidi
Pirolizidinski
alkaloidi
22.3.2014
13
Tropanol
Pseudotropanol
OH
Me
N
3
1
2
4
5
6
7
8
Me
N
3
OH
1
2
4
5
6
7
8
(3
α
-hidroksitropan)
(3
β
-hidroksitropan)
skopanol
Ekgonin
Tropinska kiselina
Me
N
3
OH
O
1
2
4
5
6
7
8
Me
N
3
COOH
OH
1
2
4
5
6
7
8
H
COOH
OH
skopanol
Ekgonin
Atropinska kiselina
Angelinska kiselina
CH
2
O
OH
COOH
∆
t, dehidratacija
acetil-CoA
Manishova reakcija
na iminijumkatjon
enolatnog anjona
Nukleofilni napad
O
O
O
O
SCoA
H
3
C
O
SCoA
H
2
C
O
N-metil
Δ1−
pirolinijum katjon
N
Me
+
(-)-HIGRIN
(+)-HIGRIN
R
N
Me
SCoA
R
N
Me
s
s
N
Me
N
Me
SCoA
N
SCoA
O
O
S
acetil-CoA
1. hidroliza
2. dekarboksilacija
S
N
O
O
SCoA
acetil-CoA
1.hidroliza
2.dekarboksilacija
1.hidroliza
2.intramolekulska
Manishova reakcija
3.dekarboksilacija
N
Me
1 intramolek lska
HIOSCIAMIN
TROPIN
KOKAIN
TROPINON
stereospecificna
redukcija
L-Phe
Fenilmlecna kis.
(-)-
1. intramolekulska
Manishova reakc
2.hidroliza
3.dekarboksilacija
KUSKOHIGRIN
22.3.2014
14
2
1
fenillaktat
L-Phe
CO
hidroliza
O
CO
2
HO
N
N
Me
O
SCoA
O
acetil-CoA
N
Me
O
SCoA
1.transaminacija
2. redukcija
4
3
2
N
Me
OH
N
Me
OH
NADPH
tropinon
O
N
Me
CO
2
tropin
CoSH
fenillaktil-CoA
esterifikacija
slobodno-radikalska reakcija
unutrasnjepremestanje?
BIOSINTEZA HIOSCIAMINA
(-)-HIOSCIJAMIN
O
O
COOH
NH
2
OH
HOOC
H
(-)-tropanska kiselina
L-Phe
transaminacija
COOH
O
fenilpirogrozdjana kiselina
COOH
OH
fenilmlecna kiselina
BIOSINTEZA HIOSCINA
(SKOPOLAMINA)
U sintezi hioscina dolazi do
dodatne hidroksilacije 6-
β
-
N
Me
O
O
OH
H
O
H CH
2
OH
N
Me
N
Me
O
H CH
2
OH
OH
litorin
O
2
dioksigenaza
j
β
hioscijamina, zatim sledi
oksidacija uz formiranje
epoksidne grupe hioscina.
O
O
O
(-)-hioscijamin
6
β
-hidroksihioscijamin
N
Me
O
O
H CH
2
OH
O
(-)-HIOSCIN (SKOPOLAMIN)
O
2
,
2-oksoglutarat
oksidativno formiranje epoksidnog prstena
22.3.2014
16
FARMAKOLOŠKE AKTIVNOSTI TROPANSKIH
ALKALOIDA
Ovi alkaloidi takmi
č
e se za muskarinska mesta na parasimpatikusu sa
acetilholinom na taj na
č
in spre
č
avaju prenos impulsa i nazivaju se
acetilholinom, na taj na
č
in spre
č
avaju prenos impulsa i nazivaju se
ANTIHOLINERGICI I AGONISTI SU ACETILHOLINA.
Acetilholin vezuje se za dve vrste receptora: MUSKARINSKE (muskarin
alkaloid iz Amanita muscaria) i NIKOTINSKE (nikotin). Hoscijamin se vezuje za
muskarinske receptore preko mosta N-atom------estarska veza. Bo
č
ni niz
tako
đ
e ima ulogu u vezivanju za receptore zbog
č
ega postoji razlika u
aktivnostima razli
č
itih enantiomera.
FARMAKOLOŠKE AKTIVNOSTI TROPANSKIH
ALKALOIDA
HIOSCIAMIN I ATROPIN
•Blokiraju muskarinske receptore
•Ubrazavaju rad srca
•Deluju relaksiraju
ć
e na glatku muskulaturu
•Smanjuju sekreciju pljuva
č
ke
•Izazivaju pasivnu midrijazu, parališu
ć
i miši
ć
e pupile
•Izazivaju pove
ć
anje intraokularnog pritiska
•Izazivaju pove
ć
anje intraokularnog pritiska
•U visokim dozama izazivaju perifernu vazodilataciju
•Blokiraju bronhospazam
22.3.2014
17
PRIMENA
Hiosciamina i atropina
t ti
č
k
d t
•
preanesteti
č
ko sredstvo
•
preparati za proširenje zenica (midrijaze)
•
Za relaksaciju glatke muskulature
(spazmolitici)
•
Antidot kod trovanja pe
č
urkama,
organofosfornim jedinjenjima i gasovima
SKOPOLAMIN
•
parasimpatolitik
•
Deluje na CNS: sedativno, u visokim dozama izaziva
delirijum i halucinacije
•
Deluje hipnoti
č
ki (sa amnezijom) “serum istine”
Primena skopolamina
:
•
U terapiji parkinsonizma
•
Za opuštanje bolnog spazma glatke muskulature. U obliku
p
j
g p
g
transdermalnih flastera
•
U prevenciji mu
č
nine kod putovanja
•
Registrovani lekovi: Buscopan, Hyiospazmol, lotanal, Scop,
Scopoderm. Transderin.
22.3.2014
19
Hyoscyami folium i Hyosciamy semen
List i seme bunike
Biljka:
Hyoscyamus niger
L.
Familija: Solanaceae
Hyoscyamus niger
L.
Biljka:
Scopolia carniolica
Jacq.,
S. tangutica
Scopoliae folium
list belog buna
j
p
q ,
g
Maxim. (Syn
. Anisodus tanguticus
)
Familija: Solanaceae
Scopolia carniolica
O
O
Scopoliae folium
N
C H
3
N
C H
3
N
C H
3
C H
3
kuskohigrin
higrin
22.3.2014
20
Scopolia tangutica
Maxim.
Scopolia tangutica
-kineska vrsta.
Koren je poznata droga
ZANG QIE
,
tradicionalni anestetik.
Sadrži alkaloide: ANIZODAMIN i
Me
N
H
O
HO
O
H
OH
Me
N
H
O
O
H
OH
O
ANIZODIN
Scopolia tangutica
Anizodamin
Stimulator CNS, antiholinergik
i spazmolitik
Anizodin
CNS-depresor, u le
č
enju
migrene
EKGONINSKI
ALKALOIDI
Nalaze
se
u
vrstama
roda
Erytroxilum
(Erytroxilaceae).
Pored
kokaina
koka
sadrži
i
cinamoilkokain
kao
i
ekgoninski
alkaloid
tropakokain
koji
nema
ekstra
karboksilnu
grupu
cinamoilkokain
tropakokain
β
-truksilin
22.3.2014
22
HIDROLIZA DO EKGONINSKIH
ALKALOIDA
EKGONIN
Me
COOH
N
H
+
Me
COOMe
O
O
R
N
OH
Semisintetski put dobijanja
kokaina
1. Hidroliza ukupnih alkaloida
d
k
i kih d i t
O
2
(PhCO)
Me
COOH
O
O
N
BENZOILEKGONIN
do ekgoninskih derivata a
zatim reesterifikacija I
metilovanje.
KOKAIN HCl
HCl
Me
COOMe
O
O
N
KOKAIN
MeI/NaOMe/NaOH
Farmakološko
delovanje
kokaina
•
Kokain
je
lokalinu
anestetik
koji
deluje
veoma
brzo
preko
mukoznih
membrana
i
parališe
periferne
krajeve
senzornih
nerava.
Široko
se
primenjivao
u
stomatološkoj
praksi,
ali
se
zamenjuje
bezbednijim
lekovima.
Još
uvek
se
koristi
u
oftamologiji,
i
hirurškim
intervencijama
uha
i
grla.
•
“
Bromtonov
koktel
Bromtonov
koktel
”
– kokain,
heroin
i
zasladjeni
alkohol.
Primenjuje
se
kao
snažan
analgetik
i
anestetik
kod
pacijenata
sa
kasnim
stadijumima
karcinoma.
22.3.2014
23
“COCA
COLA”
1800
godine popularno pi
ć
e sa
ekstraktima
Coke
i
Cole.
Od 1906
ne stavlja se
ekstrakt
COLE
Vino od koke
Vino od koke
..
Metkalfijevo vino od koke je bilo jedno od mnogih vina sa kokainom u prodaji.
Metkalfijevo vino od koke je bilo jedno od mnogih vina sa kokainom u prodaji.
Č
inilo je ljude sre
ć
nim, a koristilo se protiv neuralgije, nesanice, depresije, itd.
Č
inilo je ljude sre
ć
nim, a koristilo se protiv neuralgije, nesanice, depresije, itd.
22.3.2014
25
Flajer
Flajer
Promotivni flajer
Promotivni flajer C.F. Boehringer
C.F. Boehringeraa & Soehne
& Soehneaa (Ma
(Majnhajm, Nema
č
ka
jnhajm, Nema
č
ka))..
Bili su ponosni jer su prvi u svetu po
č
eli proizvodnju tonika koji sadrži
Bili su ponosni jer su prvi u svetu po
č
eli proizvodnju tonika koji sadrži
kinin i kokain. Tonik se preporu
č
ivao za snižavanje temperature, kao
kinin i kokain. Tonik se preporu
č
ivao za snižavanje temperature, kao
sedativ itd...
sedativ itd...
Antisepti
č
ke dražeje sa kokainom (1900)
Antisepti
č
ke dražeje sa kokainom (1900)
Koristi se za ublažavavanje nadražaja ždrela, protiv kašlja i promuklosti.
Koristi se za ublažavavanje nadražaja ždrela, protiv kašlja i promuklosti.
Glumci, peva
č
i, u
č
itelji i sveštenici trebali bi da koriste ove tablete kako bi
Glumci, peva
č
i, u
č
itelji i sveštenici trebali bi da koriste ove tablete kako bi
sa
č
uvali svoj glas.
sa
č
uvali svoj glas.
22.3.2014
26
Kokain tablete
za zubobolju
Bile su veoma popularne kod dece. Nisu samo osloba
đ
ale od bola,
Bile su veoma popularne kod dece. Nisu samo osloba
đ
ale od bola,
č
inile su decu veselijom.
č
inile su decu veselijom.
Sintetski preparati na bazi kokaina: Prokain (prvi zna
č
ajniji analog),
benzokain
(topikalna
primena).
Ametokain,
oksibuprokain
i
proksimetakain- cenjeni lokalni anestetici u oftamologiji. Lignokain-
aminoamidni analog, deluje brzo, efikasno i stabilan je. Pokazuje
analgetski i antiaritmi
č
ki efekat.
g
LIGNOKAIN
(LIDOKAIN)
CH
3
H
3
C
H
Et
2
N
N
O
PROKAIN
NH
2
Et
2
N
O
O
BENZOKAIN
NH
2
EtO
O
22.3.2014
28
Pirolizidinski
alkaloidi
kao
toksi
č
ne
strukture
•
Mnogi pirolizidinski alkaloidi su toksi
č
ne supstance, prvensrveno
hepatotoksi
č
ni Toksi
č
nu strukturu
č
ini 1 2 nezasi
ć
eni pirolizidinski
hepatotoksi
č
ni. Toksi
č
nu strukturu
č
ini 1,2
‐
nezasi
ć
eni pirolizidinski
prsten i estraska funkcija u bo
č
nom nizu. Oksidaze u jetri sisara
transformišu alkaloide u reaktivne pirolske strukture koje su
potencijalni alkiliraju
ć
i agensi i reaguju sa
ć
elijskim nukleofilima,
proteinima i nukleinskim kiselinama. Tako npr. prisustvo
acetillikopsamina
i
acetilintermedlina
u
gavezu
poja
č
ava
acetillikopsamina
i
acetilintermedlina
u
gavezu
poja
č
ava
toksi
č
nost ove lekovite biljke, a duža upotreba može dovesti do
ošte
ć
enja
jetre.
Indicin
‐
N
‐
oksid
iz
Heliotropium
indicum
(Boraginaceae) pokazuje zna
č
ajnu antileukemi
č
nu ativnost.
BILJKE SA PIROLIZIDINSKIM ALKALOIDIMA
Familije
1. Boraginaceae (rodovi:
Heliotropium, Echium, Symphytum
)
2.
Asteraceae (rodovi.
Senecio, Tussilago, Eupatorium)
3.
Fabaceae (rodovi:
Crotolaria)
Borago officinalis
Eupatorium cannabinum
Symphytum officinale
22.3.2014
29
AL
ALK
KALOIDI KOJI
ALOIDI KOJI POTI
Č
U IZ
POTI
Č
U IZ L
L--
LIZINA
LIZINA
L-lizin
Piperidin C
5
N
NH
2
COOH
NH
2
N
H
U strukturi alkaloida zadržava se
ε
-grupa lizina, a odlazi
karboksilna funkcija i nastaje C
5
N blok.
PIPERIDINSKI ALKALOIDI
PELETIERINI
Punica granatum
LOBELINSKI ALKALOIDI
ALKALOIDI
Piper nigrum
LOBELINSKI ALKALOIDI
(
Lobelia inflata)
22.3.2014
31
LOBELINSKI
ALKALOIDI
•
Drugu
grupu
č
ine
alkaloidi
na
đ
eni
u
antiasmati
č
noj
biljci
Lobelia
inflata
(Campanulaceae),
koji
sadrže
piperidinski
l
i i
C6C2 b
č
i
i
k ji
k
i
č
i
prsten
sa
alternativnim
C6C2
bo
č
nim
nizom,
koji
pak
poti
č
e
iz
fenilalanina
preko
cimetne
kiseline.
N
R
1
R
2
R
1
=R
2
= C
6
H
5
COCH
2
– lobelanin
R
1
=R
2
= C
6
H
5
CH(OH)CH
2
–
lobelanidin
CH
3
1
2
lobelanidin
R
1
= C
5
H
6
CH(OH)CH
2
–
R
2
= C
5
H
6
COCH
2
- lobelin
LOBELIN
Droga:
Lobeliae herba,
indijanski duvan
, Lobelia
inflata L.
Delovanje:
Lobelin stimuliše
centar za disanje i poboljšava
centar za disanje i poboljšava
respiraciju. Stimuliše ganglije i
deluje kao beta-adrenergi
č
ki
bronhodilatator. Nadjeno je da
lobelin stimuliše nikotinske
receptore sli
č
no kao nikotin, ali
slabije deluje.
Primena: Lobelija se koristi kod
spazmi
č
ne astme i hroni
č
nog
p
g
bronhitisa. Koristi se za
proizvodnju preparata za
odvikavanje od pušenja. Injekcija
lobelin hidrohlorida daje se za
oživljavanje novorodjen
č
adima,
kod trovanja gasovima..
22.3.2014
32
ALKALOIDI
KOJI
POTI
Č
U
IZ NIKOTINSKE
KISELINE
KISELINE
‐‐
PIRIDINSKI
ALKALOIDI
PIRIDINSKI
ALKALOIDI
•
Alkaloidi
koji
se
nalaze
u
duvanu
(
Nicotiana
tabacum,
j
(
,
Solanaceae),
uklju
č
uju
nikotinske
i
anabazinske
alkaloide.
Oni
u
svojoj
strukturi
sadrže
pored
PIRIDINSKOG
PIRIDINSKOG
,
pirolidinski
(nikotin)
ili
piperidinsku
subjedinicu
(anabazin).
•
Piridinska
jedinica
poti
č
e
iz
nikotinske
kiseline
(vitamin
B3,
niacin).
Kod
životinja
nikotinska
kiselina
sintetiše
se
degradacijom
triptofana
preko
kinurenina
i
3
‐
hidroksiantranilne
kiseline.
Me
đ
utim
u
biljkama
roda
Nicotiana
one nastaju drugim putem iz GDA 3 fosfata i L
Nicotiana
one
nastaju
drugim
putem
iz
GDA
‐
3
‐
fosfata
i
L
‐
asapartata
kao
prekursora.
Dvobazna
hinolinska
kiselina
koja
nastaje
u
oba
puta
dekarboksilacijom
daje
nikotinsku
kiselinu.
ALKALOIDI KOJI POTI
Č
U IZ NIKOTINSKE
KISELINE
PIRIDINSKI ALKALOIDI
NIKOTINSKI
ANABAZINSKI
Piridinska kiselina
Piridinski prsten
L-triptofan
L-kinurenin
3-hidroksi antranilna kiselina
3-
fosfogliceraldehid
L-aspartat
+
Hinolinska kiselina
22.3.2014
34
COOH
H
1,4- redukcija piridina
NADPH
H
H
O
O
H
CO
2
H
H
Putrescin
L-ornitin
Aldolna kondenzacija enamina
i iminijum jona
H
N
N
H
H
H
nikotinska kiselina
dihidronikotinska kioselina
N
H
H
H
1,2-dihidropiridin
N
Me
N-metil-pirolinijum
katjon
H
N
M
NADP
+
N
BIOINTEZA NIKOTINA
N
H
H
Me
NADP
+
N
N
H Me
oksidacija
NIKOTINSKA
KISELINA
N
HH
H
H
N
H
NH
2
NH
2
Lys
L-
ld l
k ij
1,2-dihidropiridin
piperidinijum katjon
kadaverin
H
N
N
H
H
aldolna reakcija
enamina i iminijum jona
ANABAZIN
BIOSINTEZA ANABAZINA
N
N
H
ANATABIN
SPECIFI
Č
AN PUT BIOSINTEZE
22.3.2014
35
Primena nikotina: u raznim oblicima (žvake,
sprejevi) koristi se za odvikavanje od
pušenja.
U sprašenom obliku koristi se kao jak
kontaktni insekticid i antiparazitik. Slobodna
baza ima neuporedivo ja
č
e delovanje.
Delovanje: stimuliše transmisiju nervnih
impulsa,
č
ime poboljšava memoriju.
Broj obolelih puša
č
a od Alzhajmerove
bolesti niži je u odnosu na broj obolelih
nepuša
č
a
nepuša
č
a.
Kancerogena jedinjenja nastala nepotpunim
sagorevanjem
duvana:
benzopireni,
2-
naftilamin i 4-aminobifenil.
H
Me
N
Me
Me
Me
O
O
acetilholin
N
H
N
nikotin
(konjugovana kiselina)
N
H
Me
O
OMe
arekolin
Sli
č
nost strukture nikotina i arekolina sa
acetilholinom
Toksi
č
nost nikotina: vezuje se za nikotinske acetilholinske receptore,
delimi
č
no zbog sli
č
nosti strukture nikotina i acetilholina.
22.3.2014
37
nikotinska kiselina
N
CONH
2
N
O
CN
OMe
nikotinamid
ricinin
Me
Ricinin
(2-nitropirodonska struktura), toksi
č
ni alkaloid semena
Ricinus
communis,
Euphorbiaceae.
Piperis fructus
– plod bibera
Biljka:
Piper nigrum L.
Ljutina i oštar miris ploda bibera (
Piper nigrum,
Piperiaceae), poti
č
e uglavnom od piperidinskog
alkaloida PIPERINA. On nastaje delom iz piperidina,
O
O
O
N
j
p p
,
redukcionog proizvoda piperidina. Deo piperi
č
ne kiseline
poti
č
e iz cinamoil-Coa, preko puta acetat-mevalonat.
Amid piperidina i piperinske kiseline
Piperin: potencijalni antidepresant, antikovulsant i anti-
epileptik.
PIPERIN
22.3.2014
38
Piperidinski alkaloidi koji ne poti
č
e iz
lizina
N
H
H
N
Koniin
dihidrokoniin
Antineuralgik.
Toksi
č
nost:
H
H
OH
H
N
H
H
Conium maculatum
L,
(kukuta) Apiaceae
Toksi
č
nost:
progresivna paraliza
miši
ć
a, konvulzije...
COOH
COOH
COOH
NH
ALAKALOIDI KOJI POTI
Č
U IZ
TIROZINA I FENILALANINA
NH
2
NH
2
HO
NH
2
HO
OH
L-Phe
L-Tyr
L-DOPAMIN
EFEDRIN
METABOLITI MIKROORGANIZAMA
PENICILLIUM TERLIKOWSKII
ALKALOIDI-GLIOTOKSIN
TAXUS ALKALOIDI TAKSIN
PROTOALKALOIDI
FENILALKILAMINI
BENZILIZOHINOLINSKI ALKALOIDI
FTALIDIZOHINOLINI
TAXUS ALKALOIDI - TAKSIN
LUNARIA ALKALOIDI-LUNARIN
LYTHRACEAE ALKALOIDI
APORFIRINI I PROAPORFIRINI
PROTOBERBERINI
PROTOPINI
NAFTAFENANTRIDINI
IPEKAKUANA ALKALOIDI
MORFINI
22.3.2014
40
KHAT ili Abisinijski
č
aj
Cathae folium
Catha edulis
(Celastraceae)
Kationin
(
α
-aminopropiofenon)
Delovanje: Efedrin je indirektni
simpatomimetik.
Bronhodilatator, vazokonstriktor
mukoznih
membrana.
Pseudoefedrin
deluje
Pseudoefedrin
deluje
antiinflamatorno.
Primena:
U
terapiji
astme,
bronhitisa i grozni
č
avioh stanja.
Koristi se u obliku kapi u terapiji
obolenja nosa i oka. Sužava krvne
sudove i deluje kao blagi lokalni
efedrin
j
g
anestetik.
Ephedra sinica
Stapf
(Ephedraceae)
22.3.2014
41
O
NH
2
NH
2
(-)- kationin
(+)-amfetamin
Kationin CNS-stimulant. Indukuje osloba
đ
anje kateholamina. Deluje
sli
č
no sintetskim amfetaminima.
O
NHMe
O
OMe
MDMA (EKSTAZI)
metoksimetilendioksimetilamfetamin
H
3
CO
HO
N
O
CH
3
CH
3
H
KAPSAICIN
Delovanje:
KAPSAICINOIDI deluju na nervne završetke i
i
i j
ć
j t l t
S k d
i
i j hi
ij
Capsici fructus –
plod ljute paprike
Capsicum annum
L. var.longum,
C.frucescens
L., Solanaceae
izazivaju ose
ć
aj toplote. Sekundarno izazivaju hiperemiju
kože (pove
ć
an protok krvi). Deluju kao kontaktni iritanti i
rubefecijensi.
22.3.2014
43
Peyotl-pejotl ili lofofora
Lophophora williamsii, syn
Echinocactus williamsii
(Lem.ex Salm-Dick) Coult. –
Cactaceae
Sastav: sadrži ve
ć
u koli
č
inu sluzi, biogenih amina i preko pedest razli
č
itih alkaloida.
Najzastupljeniji su feniletilaminski i tetrahidroizohinolinski alakloidi (ANAHLONIDIN i
Meskalin je uljasta te
č
nost. Meskalin i njegovi derivati deluju na CNS i izazivaju
halucinacije. Po klini
č
kim efektima sli
č
an je LSD-u.
Meskalin se koristi u eksperimentalnoj psihijatriji. Doza je dosta velika (300-500
mg) ali se sam alkaloid može jednostavpo sintetisati. MesKailin se može na
ć
i i u
drugim kaktusima.
ANAHALAMIN). Aktivna supstanca je MESKALIN (3,4,5-trimetoksifeniletilamin)..
IZOHINOLINSKI
IZOHINOLINSKI
ALKALOIDI
NH
BENZILTETRAHIDROIZOHINOLIN
22.3.2014
44
PROSTI TETRAHIDROIZOHINOLINSKI
ALKALOIDI
NH
MeO
MeO
NH
MeO
MeO
OH
OH
Me
anhalamin
anhalonidin
NH
1
2
3
4
5
6
7
8
tetrahidroizohinolin
MeO
NH
MeO
OMe
Me
MeO
anahalonin
Inkorporacijom
feniletil-jedinice
u
feniletilamin
nastaje
benzilit
benzilitetra
etrahidroizohinolinski
hidroizohinolinski skelet
skelet
, koji velikim brojem
mogu
ć
ih modifikacija daje široku grupu biljnih alkaloida.
Najve
ć
i broj ovih alkaloida sadržo orto-dihidroksilne grupe na
oba aromati
č
na prstena. Iako u reakciji u
č
estvuju dva
molekula Tyr samo fragment feniletilamina nastaje iz DOPA
dok drugi poti
č
e iz Tyr preko puta
44--hidroksifenilpiro
hidroksifenilpiroggrož
đ
rož
đ
aane
ne
kiseline. Manihovom reakcijom oni daju
norkoklaurin
norkoklaurin,,
Dodatnim hidroksilacijama, O-metilacijom i N-metilacijama
nastaju ostali alkaloidi.
P
i
P
i
j
lk l id
ij
i
t j i N
tik li
Papaverin
Papaverin
je alkaloid opijuma i nastaje iz N-norretikulina
sukcesivnim O-metilacijama i oksidacijama.
Reakcije u kojima se povezuju dva ili više
benziltetrahidroizohinolnska skeleta odvijaju se mehanizmom
oksidativn
oksidativnog
og kuplovanj
kuplovanja.
a.
22.3.2014
46
BIS-BENZILTETRAHIDROIZOHINOLINSKI
ALKALOIDI
dik l k
H
N Me
MeO
O
diradikal
O
2
N ADPH
H O
NMe
MeO
HO
H
Nastaju oksidativnim
kuplovanjem.
TUBOKURARIN
sastojak
radikalsko
kuplovanje
SAM
N Me
MeO
O
H
OH
MeN
H
O
OH
OMe
OH
diradikal
O
2
N ADPH
(R)-N-metilkoklaurin
(S)-N-metilkoklaurin
N Me
MeO
H O
H
H O
H O
TUBOKURARIN
sastojak
KURARE
otrova nastaje
radikalskim kuplovanjem
R i S- N-metilkoklaurina.
Primenjuje se kao
relaksant u hirurrškim
intervencuijama,
č
ime se
može izbe
ć
i potpuna
anestezija.
TUBOKURARIN
OH
N
H
O
OH
OMe
Me
Me
j
Oksidativno kuplovanje u sintezi tubokurarina
BIS-BENZILTETRAHIDROIZOHINOLINSKI
ALKALOIDI
TUBOKURARIN
sastojak
KURARE
otrova nastaje radikalskim kuplovanjem R i
S- N-metilkoklaurina. Primenjuje se kao relaksant u hirurrškim intervencuijama,
č
ime se može izbe
ć
i potpuna anestezija.
Kurare ubija tako što parališe miši
ć
e.
On deluje kao kompetitivan inhibitor sa acetilholinom na nikotinske receptore i
blokira nervne impulse na neuromuskularnom
č
voru. Dolazi do potpunog
opuštanja mi
đ
i
ć
a i prekida disanja.
22.3.2014
47
CURARE
‐
KURARE
Kurare
je
otrov
za
strele
južnoameri
č
kih
indijanaca
koji
sadrži
više
od
30
razli
č
itih
biljnih
sastojaka.
Priprema
se
u
tropskim
prašumama
Amazonije i reke Orinoko
Amazonije
i
reke
Orinoko.
Tub
‐
kurare,
Kalabaš
‐
kurare
i
Pot
‐
kurare
Curare- Karibska re
č
ourari (Gvajana)
MORFINANSKI
ALKALOIDI
MORFINANSKI
ALKALOIDI
16
15
13
12
11
9
4
3
2
1
NH
10
17
14
13
8
7
6
5
NH
H
STRUKTURA MORFINANA
22.3.2014
49
Opijum za novoro
đ
en
č
ad
Opijum za novoro
đ
en
č
ad
Od ovih kapi deca, ali i odrasli, su veoma dobro spavali. Ne samo zbog
Od ovih kapi deca, ali i odrasli, su veoma dobro spavali. Ne samo zbog
opijuma, ve
ć
i zbog 46% alkohola.
opijuma, ve
ć
i zbog 46% alkohola.
MORFINANSKI
ALKALOIDI
HO
MeO
HO
O
H
H
NMe
HO
morfin
O
H
H
NMe
HO
kodein
kodein
O
O
OH
HOOC
COOH
mekonska kiselina
22.3.2014
50
1.
oksidacija fenolne grupe da bi se
dobio
rezonantno
stabilizovan
slobodni radikal
2.
radikalsko kuplovanje
3.
stereospecifi
č
na
redukcija
karbonilne grupe
4
estrifikacija koja obezbedjuje lakše
NMe
MeO
HO
HO
MeO
H
MeO
HO
NMe
MeO
OH
HO
H
O
NMe
MeO
MeO
NADPH
O
2
O
MeO
HO
MeO
NMe
1
2
salutaridin
NADPH
3
MeO
MeO
MeO
4.
estrifikacija koja obezbedjuje lakše
odlaze
ć
u grupu
5.
S
N2
nukleofilni napad sa acetatom
kao odlaze
ć
om grupom
6.
oksidacija metil gruppe do hidroksi
metil
7.
demetilacija, odvajanje metil grupe
kao aldehida
8.
stereospecifi
č
na
redukcija
k b il
NMe
H
MeO
O
O
HO
H
NMe
MeO
HO
MeO
OH
H
NMe
salutaridinol
CH
3
COSCoA
NMe
OAc
MeO
H
HO
4
NMe
O
MeO
tebain
5
NMe
HO
O
O
H
6
,
7
10
11
karbonilne grupe
9.
demetilacija kodeina, najverovatnije
preko oksidacije metil grupe do
hidroksi mertil grupe i odvajanje
formaldehida
10.
demetilacija
O
MeO
neopinon
MeO
O
O
H
NMe
H
kodeinon
MeO
O
H
NMe
HO
H
kodein
HO
O
NMe
HO
H
morfin
oripavin
O
NADPH
8
9
morfinon
12
22.3.2014
52
•
Opijum
se
koristi
više
od
4000
godina.
•
Na
crno
tržište
opijum
dolazoi
putem
ZLATNOG
TROUGLA:
Burma,
Laos
i
Tajland
i
•
ZLATNOG
MESECA:
Irak,
Pakistan,
Avganistan
i
Meksiko.
“
OPIJUMSKI
KREVET”
Pribor za “pušenje opijuma”
Opium crudum
: na vazduhu osušeni i zgusnut mle
č
ni sok
Opium crudum
: na vazduhu osušeni i zgusnut mle
č
ni sok
(ekskudat), dobijen zarezivanjem
zelenih
č
aura
opijumskog
maka u fazi opijumske zrelosti. Sjajna, tvrda, smolasta
masa, zrnastog preloma, mrko-crvene boje, gorkog i
oporog ukusa i specifi
č
nog narkoti
č
nog mirisa.
22.3.2014
53
HO
O
HO
H
H
NMe
Delovanje na CNS
•
analgezija
•
depresija disanja
FARMALOŠKO DELOVANJE MORFINA
O
OH
HO
morfin
depresija disanja
•
inhibicija refleksa kašlja
•
promena ponašanja i zavisnost
Periferni efekti
•
poja
č
ava tonus glatke muskulature
•
spazmoliti
č
ki efekat na popre
č
no-
prugaste miši
ć
e (konstipacija)
O
HOOC
COOH
mekonska kiselina
prugaste miši
ć
e (konstipacija)
•
kontrakcija sfinktera
Primena: analgetik
per os
ili
parenteralno
Morfin-6-O-glukuronod je ja
č
i anagletik od
morfina, prolongiranog (retard) efekta
Farmakološko delovanje tebaina
Deluje depresivno na centre za kašalj.
Primena: antitusiv. Antagonist morfina.
Može se dosta efikasno (75%) prevesti u kodein
tebain
22.3.2014
55
APOMORFIN nema analgeti
č
ka delovanja. Snažan emetik. Daje se i
kod Parkinsonove bolesti kao stimulator D1- i D2- DOPAMIN- kih
receptora.
HO
O
H
H
NMe
H
+
,
Δ
NMe
HO
HO
H
Novo-sintetisani OPIOIDI
Dekstrometorfan i levometorfan
HO
H
morfin
apomorfin
Pemntazocin i Fenazocin, dobri analgetici ne izazivaju zavisnost
Metadon, koristi se u terapiji odvikavanja od heroina
Za analgetsko delovanje opioida nazna
č
ajniji strukturni
elemenat je kombinacija aromati
č
nog prstena sa
piperidinskim prstenom. Ovakva trodimenzionalna hiralna
struktura omogu
ć
uje vezivanje analgetika za receptore bola.
g
j
j
g
p
Prirodni agonistu su peptidi-enkefalini koji nasataju iz
složenijih endorfina. Me
đ
utim ova jedinjenja se veoma brzo
metabolišu u organizmu što limitira njihovu primenu kao
lekova.
Novo-sintetisani OPIOIDI
Dekstrometorfan i levometorfan
Pemntazocin i Fenazocin, dobri analgetici ne izazivaju zavisnost
Metadon, koristi se u terapiji odvikavanja od heroina
22.3.2014
56
Metadon,
koristi se u terapiji
odvikavanja od heroina
•Etilmorfin (antitusiv)
•Dihidrokodein : analgetik, slab opijat,
sa puno sporednih efekata
•N-alilnormorfin: antagonist morfina.
Koristi se u terapiji respiratornih
p j
p
poreme
ć
aja izazvanih opijatima.
•Naltrekson (N-ciklopropilmetil-14-
hidroksinordihidromorfinon): agonist
opijata, u toku odvikavanja od droge
•Nalokson (N-alili-14-
hidoksinordihidromorfinon):
č
isti
t
i t (1
bl ki
f k t 25
NMe
2
O
metadon
antagonist (1mg blokira efekat 25 mg
heroina). Koristi se u terapiji
repiratorne depresije i trovanja
opijatima.
TROPOLONSKI ALKALOIDI
Me
NH
O
O
MeO
MeO
Delovanje: inhibira deobu
ć
elija u
metafazi. Vezuju
ć
i se za tubulin
ć
t
k
Me
kolhicin
O
OMe
O
onemogu
ć
ava
nastanak
mikrotubula. U biljnim
ć
elijama
izaziva poliploidiju. Citotoksi
č
an je.
Primena: u terapiji akutnog gihta.
Doziranje treba sprovesti veoma
oprezno zbog visoke toksi
č
nosti
(40mg dovodi do smrti).
Colhici semen et tuber –
seme i krtola mrazovca
,
Colchicum auttumnale
L., Liliaceae
(
g
)
Koristi se za izazivanje poliploidije.
22.3.2014
58
Delovanje: emetici, amebicidi,
ekspektoransi.
E
metin i cefalin
su snažni inhibitori sinteze
proteina na nivou
translokacije.
Primena: u izradi
ekspektoranasa, u terapiji
amebne dizenterije
(emetinhidrohlorid i emetin u
kombinaciji sa bizmujodidom
)
DROGA:
Ipecacuanhae radix
– koren
ipekakuane, ipeke
,
Cephaelis
ipecacuanha
(Brot.) Rich.,
C.acuminata
Karsten
,
Rubiaceae
kombinaciji sa bizmujodidom
)
2,3-dehidroemetin u terapiji
intestinalnih amebijaza
ALKALOIDI KOJI POTI
Č
U IZ
TRIPTOFANA
N
COOH
NH
2
H
N
NH
2
H
H
lizergna kiselina
ergot alkaloidi
rezerpin
1.
1. Prosti amini i karbolinski alkaloidi
Prosti amini i karbolinski alkaloidi
H
H
L-Triptofan
L-triptamin
psilocibin
ezerin
strihnin
2.
2. Indolini nastali ciklizacijom triptamina
Indolini nastali ciklizacijom triptamina--alkaloidi
alkaloidi
kalabarskog boba (
kalabarskog boba (
Physostigma venenosum balf,
Physostigma venenosum balf,
Fabaceae)
Fabaceae)
3.
3. Ergolinski alkaloidi
Ergolinski alkaloidi
4.
4. Monoterpenski
Monoterpenski--indolni alkaloidi
indolni alkaloidi
22.3.2014
59
PROSTI INDOLSKI
ALKALOIDI-TRIPTAMINI I
β
-KARBOLINSKI
ALKALOIDI
N
COOH
NH
2
H
N
NH
2
H
N
NHMe
H
N
NMe
2
L-Trp
t i t
i
SAM
SAM
H
N
NMe
2
OH
N
NMe
2
OP
N
NH
2
COOH
HO
H
N
HO
NH
2
H
p
triptamin
O
psilocin
psilocibin
5-hidroksil-L-Trp
5-hidroksitriptamin
- CO
2
H
H
SEROTONIN: nalazi se u bljakama ali i kod sisara, gde deluje
kao neurotransmiteru CNS.
Stimuliše kontrakcije glatke
muskulature i deluje kao snažan vazokonstriktor.
psilocibin
p
5
d o s t pta
(5-HT; serotonin)
22.3.2014
61
Triptaminski i
β
-karbolinski
alkaloidi
1. Halucinogeni
iz vrsta gljiva familije Agaricaceae
(
Psilocybe, Panaeaolus,Copelandia, Inocybe, Gymnophilus)
•
Droga
teonanakatl
,
koja je bila popularna u
prekolumbijskoj Americi, a danas se koristi u nekim regijama
Meksika, nije upotpunosti definisana, ali se zna da se
priprema iz ve
ć
eg broja vrsta gljiva Primena ovih droga
priprema iz ve
ć
eg broja vrsta gljiva. Primena ovih droga
poti
č
e još iz anti
č
kih vremena, a dokaz su i slike sa glavama
ljudi i životinja, a telom gljiva, nadjeni u Gvatemali. Danas
se zna da su aktivni principi ovih gljiva:
PSILOCIN i
PSILOCIBIN.
22.3.2014
62
Rod
Psilocybe
,
č
ine male gljive koje su široko rasprostranjene. Uzimanje ovih
gljiva dovodi do snažnih halucinacija, zbog
č
ega su bile ozloglašene, a u
Meksiku nazivane «
č
arobne (svete) gljive».
Tako su
Psiloybe mexicanu
koristili meksi
č
ki indijanci u svojim ritualima, koji
poti
č
u još iz doba Acteka. Efekat se održava u promeni boja i oblika, gubljenje
orijentacije vremena i prostora. Aktivne supstance su PSILOCIN i PSILOCIBIN
kojih u gljivama ima oko 0.3%. Psilocibin dovodi do halucinacija u koli
č
ini od
6-20 mg.
Fizostigmin ili ezerin, genezerin
(N-oksid ezerina), ezeramin,
fizovenin. Estri alkohola
ezerolina i metilkarbaminske
kiseline, pripadaju klasi pirolo-
Me
Me
N
N
H
Me
N
H
O
O
indolnih alkaloida.
Me
FIZOSTIGMIN
Me
N
H
O
O
N
H
O
N Me
Sintetski analozi: neostigmin,
piridostigmin i distogmin
(primena kod pove
ć
anja
Me
GENEZERIN
neuromuskularne transmisije)
22.3.2014
64
Biljka:
Rauwolfia serpentina
(L) Benth.
ex Kurz
Familija: Apocynaceae
Rauvolfiae radix-koren rauvolfije
Delovanje:
j
Rezerpin
snižava
koncentraciju
serotonina
u mozgu. Uti
č
e na pražnjenje
depoa i drugih biogenih amina. Deluje
sedativno i neurolepti
č
ki. Sli
č
no deluju
i
rescinamin i dezerpidin
.
BINARNI INDOLNI ALKALOIDI
Catharanthi herba –
herba madagaskarskog zimzelena
C
atharanthus roseus
G.Don, Apocynaceae
22.3.2014
65
H
N
N
COOMe
N
N
H
OAc
OH
COOMe
MeO
Me
MONOMERI:
katarantin
vindolin
N
HO
N
KATARANTIN
N
H
MeOOC
N H
OAc
OH
COOMe
MeO
R
R = Me, vinblastin
R = CHO, vinkristin
VINDOLIN
UPOTREBA: CITOSTATICI
Prate
ć
i alkaloidi:
leurozin, lerozidin (farmakološka
aktivnost je
potvrdjena ali ne i tehnološki proces ekstrakcije)
Veliki broj polusintetskih prearata: VINDENZIN
Delovanje:
Povezuju se sa tubulinom i spre
č
avaju formiranje mikrotubula i
deobnog vretena. Zaustavljaju rast
ć
elija u metafazi deluju
ć
i kao citostatici.
Blokiraju neurotransmisiju (mikrotubule aksona), što je osnova njihov
neurotoksi
č
nposti.
In vitro
inhibiraju sintezu proteina i nukleinskih kiselina.
Primena droge
: Za ekstrakciju binarnih alkaloida.
Vinkristin-sulfat
se
koristi u hemoterapiji Hodžinsovog sindroma, raznih limfoma i sarkoma,
karcinoma dojke i materice
karcinoma dojke i materice.
Vinblastin-sulfat
se primenjuje kod karcinoma jajnika i testisa. Imaju
brojna sporedna dejstva
22.3.2014
67
1.Ergolinski alkaloidi:
supstituisani na C-8 naj
č
eš
ć
e sa
metil
grupom
(festuklavin)
ili
hidroksimetil
grupom
(dihidrolizergol) ili re
đ
e i na C-8 i C-9.
N
Me
H
H
N
Me
OH
N
H
festuklavin
N
H
dihidrolisergol
2) 8-ergolenski alkaloidi: 8-ergolen može biti suptituisan na C-8 metil
grupom (agroklavin) ili hidroksimtilgrupom (elimoklavin) ili
karboksilnom grupom (paspali
č
na kiselina)
Strukture agroklavina i paspali
č
ne kiseline
22.3.2014
68
3) 9-ergolenski alkaloidi: ukjlu
č
uju glavne alkaloide ergota raži (ražene
glavnice) bilo da imaju srukturu aminokiseline (ergometrin), peptidnu
strukturu sa delom ciklola (ergopeptin) ili peptidnu strukturu bez
ciklolskog dela.
4) Sekoergolinski alkaloidi: imaju otvoren D-prsten (hanoklavin
NH
2
H
OH
N
H
H
norhanoklavin
5) Sli
č
ne strukture: proergolini-prekursori ovih
supstanci, kao npr dimetilalil triptofan ili
prizvodi kao npr. klavicipiti
č
na kiselina.
COOH
H
N
N
H
COOH
H
H
Klavicipiti
č
na kiselina
22.3.2014
70
Secale cornutom-
sklerocijum ražene glavnice
Claviceps purpurea
Tulasne,
Clavicipitaceae, Ascomycatine
Gljiva:
Claviceps purpurea
FARMAKOLOŠKA AKTIVNOST ERGOT ALKALOIDA:
Bazirana je na stukturnoj analogiji sa biogenim aminima:
noradrenalinom, dopaminom i serotoninom, pri
č
emu pokazuju
agonisti
č
ki i antagonisti
č
ki efekat na njihove receptore
(
α
-adrenergi
č
ne, dopaminergi
č
ne i serotonergi
č
ne). Deluju i na neke
d
t
druge receptore.
Ergometrin (ergonovin): potentni oksitocik. Pove
ć
ava bazalni tonus,
frekvencu i ja
č
inu kontrakcija uterusa. “
Mother corn
”.
Deluje kao stimulator (
α
-adrenergi
č
nih receptora u miometrijumu. U
praksi se koristi metilergonovin (amid lizerginske kiseline i 2-
aminobutanola). U ve
ć
im dozama deluje kao vazokontstriktor
)
j
Ergotamin: U manjim dozama je potentni vazokonstriktor, deluje
stimulatorno na
α
-adrenergi
č
ne receptore (kod krvnih sudova glave
na serotonergi
č
ne receptore). takodje je oksitocik. Deluju kao
simpatolitici i uterstipici.
22.3.2014
71
Ostali
indolski
alkaloidi
N
N
H
H
H
R
1
R
2
Strychni semen –
seme strihnosa, ,
Strychnos
nux vomica
Loganiaceae
O
H
H
O
R1=R2= H; strihnin
R1=R2=OCH ; brucin
3
Strihnin se vezuje za glicinske receptore (glicin-inhibitorni
transmiter motornih interneurona ki
č
mene moždine).
Konvulzivni otrov. Veoma snažan otrov letalna doza (0.2
mg/kg)
nux vomica,
Loganiaceae
22.3.2014
73
Droga:
Cinchonae
cortex
(
crvena kora
crvena kora
)
22.3.2014
74
ALKALOIDI KOJI POTI
Č
U
IZ HISTIDINA
(IMIDAZOLNI
ALKALOIDI)
N
N
COOH
NH
2
N
N
COOH
NH
2
N
H
N
H
22.3.2014
76
TERPENSKI
ALKALOIDI
PSEUDOALKALOIDI
TERPENSKI ALKALOIDI
PSEUDOALKALOIDI
NASTAJU IZOPRENSKIM BIOSINTETSKIM PUTEM, A AZOT
SE KASNIJE UVODI U MOLEKUL.
N
Me
OMe
HO
OH
OR
1
OR
2
OMe
OH
COOH
COOH
COOH
akonitinska kiselina
MeO
OMe
Akonin; R1=R2=H
Benzilakonin; R1=COPh, R2=H
Akonitin; R1=COPh, R2=COMe
22.3.2014
77
Aconiti tuber-
krtola jedi
ć
a
Aconitum pentheri
Hayek Pan
č
.,
Aconitum napellus
L.,
Ranunculaceae
TAKSOIDI
Taksol:
je prvi put izolovan iz
kore
drveta
Taxus brevifolia,
Taxaceae
–
pacifi
č
ka Tisa, koja je rasprostranjena u
šumama Kanade i Severne Amerike.
1971 godine Godišnje potrebe za
1971 godine. Godišnje potrebe za
taksolom iznose od 100-200 kg. Kora
Taxus brevifolia,
sadrži od 0.01-0-02%
taksola.
Danas se taksol proizvodi semisintetski
iz evropske vrste
Taxus baccata
koja
sadrži baccatin II i 10-deacetilbaccatin
III (više od 0 1%) koji jednostavnim
III (više od 0.1%) koji jednostavnim
hemijskim transfomacijama daju taksol.
Pored toga taksol se proizvodi i iz
mikrobijalne kulture gljive
Taxomyces
adreanae
, izolovane iz kore
Taxus
brevifolia
22.3.2014
79
Delovanje: antikancerogena
aktivnost. Vezuje se za
mikotubulin deobnog vretena
(prisustvo
č
etvoro
č
lanog
(prisustvo
č
etvoro
č
lanog
oksetana i etarske funkcije u
bo
č
nom lancu) i spre
č
ava
njegovu razgradnju do
tubulina.
Primena: registrovani lekovi na bazi taksola (Taksol
®
–
Paclitaxel) primenjuju se u terapiji karcinoma jajnika i
metaza karcinoma dojke.
STEROIDNI
ALKALOIDI
N
N
N
Me
Me
Konesin
N
Me
Me
Konesin
22.3.2014
80
Droga: Veratri radix et rhizoma
, rizom i
koren
č
emerike
OH
N
HO
Rubijervin (solanidin-5-en-3
β,
12
α
-diol)
Delovanje i primena: alkaloidi deluju kao
parasimpatomimetici, usporavaju ritam
rada srca, snižavaju pritisak. Droga se
Veratrum album
L., Liliaceae
retko koristi u terapijske svrhe. Estarski
alkaloidi su se koristili u terapiji
hipertenzije. Danas se primenjuje u
veterini kao stomahik i emetik.
Č
emerika je jedna od najtoksi
č
nijih
biljaka.
ALKALOIDI
DERIVATI
PURINA
22.3.2014
82
Coffea arabica
Thea sinensis
L. (syn.
Camellia
sinensis
L., Kintze), Theaceae
Cacao (THEOBROMATIS ) semen –
seme kakaovca, kakao
Biljka:
Theobroma cacao
L., Sterculiaceae
Pasta guarana –
gvarana,
brazilski kakao
Biljka:
Cola spp.,
Sterculiaceae
22.3.2014
83
Symphyti radix –
koren gaveza
Biljka:
Symphytum officinale
L.,
Boraginaceae
Opis biljke: višegodišnji polužbun,
p
j
g
j p
,
visine do 60 cm. Plod oraššice.
Ljubi
č
ast cvetovi.
Rasprostramnjenje: široko
rasprostranjena
Droga: sirovi ili osušeni podzemni
delovi gaveza.
NH
2
O
N
O
H
sastav:
alantoin
(o.6-0.8%),
sluzi,
tanini,
saponozidi
olealnog tipa.
Delovanje:
stimulacija
ij tki
N
N
O
O
ALANTOIN
regeneracije tkiva.
Primena: u terapiji ošte
ć
enja
ligamenata, reumati
č
nih
bolova, terapiji plu
ć
nih
obolenja. Prate
ć
i pirolizidinski
alkaloidi ograni
č
avaju
primenu gaveza.
